Optimalisering av klinisk bruk av polymyxin B

Multiresistente (MDR) Gramnegative 'superbugs' sprer seg raskt over hele verden, og polymyxin B og colistin (polymyxin E) er ofte de eneste effektive antibiotika. Siden polymyxin B ble utgitt på 1950-tallet, har dets farmakokinetikk, farmakodynamikk, toksikodynamikk (PK/PD/TD) aldri blitt definert. Nyere farmakologisk forskning på polymyxiner har hovedsakelig fokusert på colistin metansulfonate (CMS, et inaktivt prodrug av colistin) og viser at CMS har betydelige begrensninger. Således blir polymyxin B i økende grad sett på som det foretrukne polymyxin. Dessverre kan og bør ikke nylig utviklede vitenskapelig baserte doseringsanbefalinger for CMS brukes på polymyxin B, da sistnevnte administreres som sin aktive enhet. Derfor er det viktig å bestemme PK/PD/TD for polymyxin B hos kritisk syke pasienter, avgrense optimale doseringsregimer og utvikle det brukervennlige kliniske verktøyet for adaptiv tilbakemeldingskontroll (AFC).

De spesifikke målene er:

1. Å utvikle en populasjons-PK-modell for polymyxin B;
2. For å undersøke sammenhenger mellom PK av polymyxin B, behandlingsvarighet og pasientkarakteristikker, med utvikling og tidspunkt for nefrotoksisitet; og å bruke neste generasjons proteomikk for å identifisere de mest prediktive biomarkørene for polymyxin B assosiert nefrotoksisitet; og å utvikle populasjons-PK/TD-modellen;
3. Å etablere sammenhenger mellom polymyxin B PK, bakteriell mottakelighet og pasientkarakteristikker, med sannsynlighet for å oppnå og tid til å oppnå kliniske og bakteriologiske resultater; og
4. Å bruke modellene fra Mål 1-3 og Monte Carlo-simulering for å utvikle vitenskapelig baserte doseringsregimer av polymyxin B og å utvikle en AFC-algoritme for fremtidige individuelle pasienter.

Forskningsdesign: Pasienter som behandles med intravenøs polymyxin B vil bli identifisert på tre kliniske steder i USA og ett i Singapore. Pasienter (n = 250) vil få blod samlet på forskjellige tidspunkter rundt en dose polymyxin B mellom dag 1 og 5 av behandlingen. Utvikling av nefrotoksisitet, klinisk respons og bakteriologisk respons vil bli undersøkt. Totale og frie plasmakonsentrasjoner av polymyxin B vil bli bestemt. Bakterieisolater vil bli undersøkt for fremvekst av polymyxinresistens. Forholdet mellom polymyxin B PK, PD og TD endepunkter (f. kliniske og bakteriologiske responser, utvikling av toksisitet og resistens) vil bli vurdert ved bruk av farmakometriske analyser. Til slutt vil den innhentede informasjonen brukes til å bruke Monte Carlo-simulering for å undersøke virkningen av ulike pasientkarakteristikker og andre faktorer på polymyxin B PK, PD og TD, for å etablere optimale doseringsregimer og AFC-algoritmer for individuelle kritisk syke pasienter.

Betydning: Ingen nye antibiotika vil være tilgjengelig for gramnegative 'superbugs' på mange år. Denne landemerke multisenterstudien vil gi viktig informasjon for å optimalisere polymyxin B-bruk hos kritisk syke pasienter, samtidig som resistens og toksisitet minimeres. Dette forslaget samsvarer perfekt med NIAID-prioriteringen "Å lære gamle medisiner nye triks" og den nylige Executive Order fra Det hvite hus for å bekjempe antibiotikaresistens.