Otimizando o Uso Clínico da Polimixina B

As 'superbactérias' Gram-negativas multirresistentes (MDR) estão se espalhando rapidamente pelo mundo, e a polimixina B e a colistina (polimixina E) são frequentemente os únicos antibióticos eficazes. Desde que a polimixina B foi lançada na década de 1950, sua farmacocinética, farmacodinâmica e toxicodinâmica (PK/PD/TD) nunca foram definidas. Pesquisas farmacológicas recentes sobre polimixinas focaram predominantemente no metanossulfonato de colistina (CMS, um pró-fármaco inativo da colistina) e demonstraram que o CMS tem limitações significativas. Assim, a polimixina B é cada vez mais vista como a polimixina preferida. Infelizmente, as recomendações de dosagem com base científica recentemente desenvolvidas para CMS não podem e não devem ser aplicadas à polimixina B, já que esta é administrada como sua entidade ativa. Portanto, é essencial determinar a PK/PD/TD da polimixina B em pacientes gravemente enfermos, refinar regimes de dosagem ideais e desenvolver a ferramenta clínica de controle de feedback adaptativo (AFC) de fácil utilização.

Os Objetivos Específicos são:

1. Desenvolver um modelo PK populacional para polimixina B;
2. Investigar as relações entre a farmacocinética da polimixina B, a duração da terapia e as características do paciente, com o desenvolvimento e o momento da nefrotoxicidade; e usar proteômica de última geração para identificar o(s) biomarcador(es) mais preditivo(s) da nefrotoxicidade associada à polimixina B; e desenvolver o modelo populacional PK/TD;
3. Estabelecer as relações entre polimixina B PK, suscetibilidade bacteriana e características do paciente, com a probabilidade de obtenção e tempo para obtenção de resultados clínicos e bacteriológicos; e
4. Empregar os modelos dos Objetivos 1-3 e simulação de Monte Carlo para desenvolver regimes de dosagem de polimixina B com base científica e desenvolver um algoritmo AFC para futuros pacientes individuais.

Projeto de pesquisa: Os pacientes tratados com polimixina B intravenosa serão identificados em três locais clínicos nos EUA e um em Cingapura. Os pacientes (n = 250) terão sangue coletado em vários momentos em torno de uma dose de polimixina B entre os dias 1 e 5 da terapia. O desenvolvimento de nefrotoxicidade, resposta clínica e resposta bacteriológica serão examinados. Serão determinadas as concentrações plasmáticas total e livre de polimixina B. Isolados bacterianos serão examinados quanto ao surgimento de resistência à polimixina. As relações entre os pontos finais PK, PD e TD da polimixina B (por exemplo, respostas clínicas e bacteriológicas, desenvolvimento de toxicidade e resistência) serão avaliados por meio de análises farmacométricas. Finalmente, as informações obtidas serão usadas para aplicar a simulação de Monte Carlo para examinar o impacto de várias características do paciente e outros fatores na polimixina B PK, PD e TD, a fim de estabelecer regimes de dosagem ideais e algoritmos de AFC para pacientes críticos individuais.

Significado: Nenhum novo antibiótico estará disponível para 'superbactérias' Gram-negativas por muitos anos. Este estudo multicêntrico de referência fornecerá informações essenciais para otimizar o uso de polimixina B em pacientes gravemente enfermos, minimizando a resistência e a toxicidade. Esta proposta se alinha perfeitamente com a prioridade do NIAID "Ensinar novos truques a drogas antigas" e a recente Ordem Executiva da Casa Branca para combater a resistência a antibióticos.