Polymyxin B의 임상적 사용 최적화

다제내성(MDR) 그람 음성 '수퍼버그'가 전 세계적으로 빠르게 확산되고 있으며, 폴리믹신 B와 콜리스틴(폴리믹신 E)이 종종 유일한 효과적인 항생제입니다. 폴리믹신 B는 1950년대에 출시된 이후 약동학, 약력학, 독성학(PK/PD/TD)이 정의된 적이 없습니다. 폴리믹신에 대한 최근의 약리학적 연구는 주로 콜리스틴 메탄설포네이트(CMS, 콜리스틴의 비활성 전구약물)에 초점을 맞추었고 CMS에 상당한 한계가 있음을 보여줍니다. 따라서, 폴리믹신 B는 점차 바람직한 폴리믹신으로 간주되고 있습니다. 불행하게도, CMS에 대한 최근에 개발된 과학적 기반 투여 권장 사항은 폴리믹신 B가 활성 실체로 투여되기 때문에 적용할 수 없고 적용되어서도 안 됩니다. 따라서 중환자에서 polymyxin B의 PK/PD/TD를 결정하고 최적의 용량 요법을 개선하고 사용자 친화적인 적응형 피드백 제어(AFC) 임상 도구를 개발하는 것이 필수적입니다.

구체적인 목표는 다음과 같습니다.

1. 폴리믹신 B에 대한 집단 PK 모델을 개발하기 위해;
2. 폴리믹신 B의 PK, 치료 기간 및 환자 특성과 신독성의 발생 및 시기 사이의 관계를 조사하기 위해; 폴리믹신 B 관련 신독성의 가장 예측 가능한 바이오마커(들)를 식별하기 위해 차세대 프로테오믹스를 사용하는 것; 인구 PK/TD 모델 개발;
3. polymyxin B PK, 세균 감수성 및 환자 특성 사이의 관계를 임상 및 세균학적 결과 달성 확률 및 달성 시간과 함께 확립하기 위해 그리고
4. 목표 1-3 및 Monte Carlo 시뮬레이션의 모델을 사용하여 폴리믹신 B의 과학적 기반 투여 요법을 개발하고 미래의 개별 환자를 위한 AFC 알고리즘을 개발합니다.

연구 설계: 정주 폴리믹신 B로 치료받는 환자는 미국의 3개 임상 사이트와 싱가포르의 1개 임상 사이트에서 식별됩니다. 환자(n = 250)는 치료 1일에서 5일 사이에 폴리믹신 B 용량을 둘러싼 다양한 시간에 혈액을 채취합니다. 신독성의 발생, 임상적 반응 및 세균학적 반응을 조사할 것이다. 폴리믹신 B의 전체 및 자유 혈장 농도를 결정합니다. 박테리아 분리물은 폴리믹신 내성의 출현에 대해 검사될 것입니다. polymyxin B PK, PD 및 TD 종점 간의 관계(예: 임상 및 세균학적 반응, 독성 및 내성 발달)은 약리학적 분석을 사용하여 평가될 것입니다. 마지막으로 얻은 정보는 Monte Carlo 시뮬레이션을 적용하여 다양한 환자 특성 및 폴리믹신 B PK, PD 및 TD에 대한 기타 요인의 영향을 조사하여 개별 중증 환자에 대한 최적의 투여 요법 및 AFC 알고리즘을 설정하는 데 사용됩니다.

의의: 수년 동안 그람 음성 '수퍼버그'에 사용할 수 있는 새로운 항생제는 없습니다. 이 획기적인 다기관 연구는 내성과 독성을 최소화하면서 중환자의 폴리믹신 B 사용을 최적화하기 위한 필수 정보를 제공할 것입니다. 이 제안은 NIAID의 우선순위 "오래된 약물에 새로운 트릭을 가르치기 위해"와 항생제 내성을 퇴치하기 위한 백악관의 최근 행정 명령과 완벽하게 일치합니다.