Zkouška vakcíny Heat Shock Protein Peptide Complex-96 (HSPPC-96)

Imunoterapie pro nádory mozku:

Ačkoli je obvykle neúčinný sám o sobě, již dlouho se uznává, že imunitní systém hostitelů nesoucích nádor (lidské a zvířecí modely) skutečně vytváří endogenní imunitně zprostředkovanou odpověď na nádor. Bohužel tato imunitní odpověď sama o sobě nestačí v boji proti nádoru. Rovnováha imunitní reakce a imunitní regulace často zmírňuje tuto protinádorovou reakci. Účinnost této protinádorové imunitní odpovědi ohrožuje několik mechanismů uvnitř hostitelů nesoucích nádor, včetně nízkých úrovní exprese kostimulačních molekul, jako je rodina imunoregulačních ligandů B7, lokální produkce imunosupresivních faktorů nádorem a schopnost nádoru nadměrně exprimovat faktory pro přežití, a tak uniknout zničení imunitním systémem hostitele. Mnozí však předpokládali, že pokud lze tuto imunitní odpověď lépe využít a/nebo zesílit, existuje potenciál pro zesílené odpovědi nádoru.

Řada konkrétních pozorování podporuje použití imunoterapie k léčbě mozkových nádorů. Publikovaná data podporují možnou korelaci mezi imunosupresí zprostředkovanou HIV a rozvojem intrakraniálních gliálních nádorů. Imunosuprese u příjemců transplantátu se také podílí na rozvoji intrakraniálního gliomu. Další podporou této hypotézy jsou dokumentované vzácné případy dlouhodobé remise maligních mozkových nádorů po významné pooperační infekci. Tato pozorování podpořila myšlenku, že zvýšený imunitní systém může poskytnout určitou ochranu proti intrakraniálním nádorům. S ohledem na tuto skutečnost je jednou z hypotéz, že úspěšná aktivní imunoterapie u pacientů s nádory mozku bude vyžadovat vývoj specifického peptidu nebo polyvalentních vakcín ve snaze dále stimulovat imunitní systém hostitele proti specifickým antigenům spojeným s nádorem.

Bylo dobře prokázáno, že myši mohou být imunizovány proti syngenním nádorům. Komplexy protein-peptid tepelného šoku izolované ze specifického nádoru mohou být použity k vyvolání jak profylaktické, tak terapeutické imunity proti specifické rakovině, ze které byly přípravky izolovány. Nadměrná exprese komplexů protein-chaperon tepelného šoku (HSPPC) v buňkách mozkového nádoru naznačuje, že HSPPC jsou významným cílovým antigenem pro vakcínu proti nádoru mozku. Navíc, kromě vytváření nádorově specifické imunity, vakcinace s peptidovými komplexy tepelného šoku na zvířecích modelech generuje terapeutické odpovědi. Protože imunitní odpověď nebyla široce hodnocena u dětských mozkových nádorů, bude tato studie testovat bezpečnost a proveditelnost výroby a podávání vakcíny schopné vyvolat autologní protinádorovou imunitní odpověď.

HSPPC-96:

Proteiny tepelného šoku jsou up-regulovány spolu s tkáňově specifickými chaperonovými peptidy v prostředí buněčného stresu, aby se zabránilo poškození a agregaci proteomu. Proto proteinové peptidové komplexy tepelného šoku (HSPPC) poskytují cytoprotektivní účinek. Nadměrná exprese proteinů tepelného šoku byla popsána u buněk maligního gliomu a meduloblastomu. HSPPC-96 je autologní vakcína odvozená od nádoru, která byla klinicky zkoumána pro léčbu různých typů rakoviny, včetně gliomu vysokého stupně u dospělých (HGG). Skládá se z 96 kilodaltonového (KDa) proteinu tepelného šoku, glykoproteinu 96 (gp96), připojeného k autologním peptidům odvozeným od nádoru. Glykoprotein gp96 v HSPPC-96 je vysoce konzervovaný, hojný, nepolymorfní stresový protein, který se nachází v každém buněčném typu těla. Gp96 izolovaný z normálních nebo nádorových tkání se nachází v komplexu s peptidy, které jsou specifické pro původní tkáň. Myší modely ukázaly, že HSPPC-96 propůjčuje ochrannou imunitu pouze nádoru, ze kterého pochází, a nikoli geneticky odlišným nádorům nebo normální tkáni.

Když je injikován hostiteli, HSPPC-96 interaguje s buňkami prezentujícími antigen (APC) prostřednictvím specifických receptorů. Jakmile jsou internalizovány APC, jsou peptidy chaperonované HSP přeneseny do molekul hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) třídy I a třídy II v intracelulárních kompartmentech a případně exprimovány na buněčném povrchu. T-buňky pak rozpoznávají komplexy MHC-peptid a jsou stimulovány. Komplexy HSP-peptid jsou jedinečné ve své schopnosti vyvolat antigenně specifickou cytotoxickou odpověď T-buněk. Kromě toho jsou také rekrutovány shluky diferenciačních 4 (CD4+) T buněk a přirozených zabíječů (NK) buněk, které přispívají k imunitě spojené s nádorem.

Některé výhody protein-peptidových vakcín tepelného šoku pro imunoterapii spočívají v tom, že navzdory exogennímu podání vyvolávají shluk diferenciačních (CD8+) T-buněčných odpovědí, obchází potřebu identifikace T-buněčných epitopů jednotlivých rakovin a minimalizují možnost generování epitopových variant. Kromě toho komplexy protein-peptid tepelného šoku vyvolaly odmítnutí nádoru a odpověď CD8+ T buněk bez adjuvantní terapie. Komplexy protein-peptid tepelného šoku, jako je HSPPC-96, mohou být izolovány z lidských nádorů, a když jsou injikovány zpět pacientovi, od kterého byly izolovány, mohou představovat jedinečnou příležitost dodat vakcínu specifickou pro tohoto pacienta.