Prueba de la vacuna del complejo peptídico de proteína de choque térmico-96 (HSPPC-96)

Inmunoterapia para tumores cerebrales:

Aunque normalmente es ineficaz por sí solo, se ha reconocido durante mucho tiempo que el sistema inmunitario de los huéspedes portadores de tumores (modelos humanos y animales) monta, de hecho, una respuesta inmunomediada endógena al tumor. Desafortunadamente, esta respuesta inmune por sí sola no es suficiente para combatir el tumor. El equilibrio de la respuesta inmunitaria y la regulación inmunitaria a menudo mitiga esta respuesta antitumoral. Varios mecanismos dentro de los huéspedes portadores de tumores comprometen la eficacia de esta respuesta inmunitaria antitumoral, incluidos los bajos niveles de expresión de moléculas coestimuladoras como la familia B7 de ligandos inmunorreguladores, la producción local del tumor de factores inmunosupresores y la capacidad del tumor para sobreexpresar factores favorables a la supervivencia, evitando así la destrucción por parte del sistema inmunitario del huésped. Sin embargo, muchos han planteado la hipótesis de que si esta respuesta inmunitaria puede aprovecharse y/o magnificarse mejor, existe la posibilidad de que aumenten las respuestas tumorales.

Varias observaciones específicas respaldan el uso de la inmunoterapia para tratar los tumores cerebrales. Los datos publicados respaldan una posible correlación entre la inmunosupresión mediada por el VIH y el desarrollo de tumores gliales intracraneales. La inmunosupresión en receptores de trasplantes también se ha relacionado con el desarrollo de glioma intracraneal. Más apoyo a esta hipótesis son los casos raros documentados de remisión a largo plazo de tumores cerebrales malignos después de una infección postoperatoria significativa. Estas observaciones han alimentado la idea de que un sistema inmunitario elevado puede conferir cierta protección contra los tumores intracraneales. Con esto en mente, una hipótesis es que la inmunoterapia activa exitosa para pacientes con tumores cerebrales requerirá el desarrollo de un péptido específico o vacunas polivalentes en un esfuerzo por estimular aún más el sistema inmunológico del huésped contra antígenos específicos asociados con tumores.

Se ha establecido bien que los ratones pueden inmunizarse contra tumores singénicos. Los complejos de péptido-proteína de choque térmico aislados de un tumor específico se pueden utilizar para obtener inmunidad tanto profiláctica como terapéutica contra el cáncer específico del que se han aislado las preparaciones. La sobreexpresión de complejos de proteína de choque térmico-chaperón (HSPPC) en células tumorales cerebrales sugiere que las HSPPC son un antígeno diana significativo para una vacuna contra el tumor cerebral. Por otra parte, además de generar inmunidad tumor-específica, la vacunación con complejos peptídicos de proteínas de choque térmico en modelos animales genera respuestas terapéuticas. Dado que no se ha evaluado ampliamente una respuesta inmunitaria para los tumores cerebrales pediátricos, este estudio probará la seguridad y viabilidad de producir y administrar una vacuna capaz de generar una respuesta inmunitaria antitumoral autóloga.

HSPPC-96:

Las proteínas de choque térmico se regulan al alza junto con los péptidos acompañantes específicos de tejido en el contexto del estrés celular para evitar el daño y la agregación del proteoma. Por lo tanto, los complejos peptídicos de proteína de choque térmico (HSPPC) proporcionan un efecto citoprotector. Se ha descrito la sobreexpresión de proteínas de choque térmico en células de glioma maligno y meduloblastoma. HSPPC-96 es una vacuna autóloga derivada de un tumor que ha estado bajo investigación clínica para el tratamiento de una variedad de tipos de cáncer, incluido el glioma de alto grado en adultos (HGG). Está compuesto por la proteína de choque térmico de 96 kilodalton (KDa), glicoproteína 96 (gp96), unida a péptidos autólogos derivados de tumores. La glicoproteína gp96 en HSPPC-96 es una proteína de estrés no polimórfica abundante y altamente conservada que se encuentra en cada tipo de célula del cuerpo. La Gp96 aislada de tejidos normales o tumorales se encuentra en complejo con péptidos que son específicos del tejido original. Los modelos de ratón han demostrado que HSPPC-96 confiere inmunidad protectora solo al tumor del que se deriva y no a tumores genéticamente distintos o tejido normal.

Cuando se inyecta en el huésped, HSPPC-96 interactúa con las células presentadoras de antígenos (APC) a través de receptores específicos. Una vez internalizados por las APC, los péptidos acompañados por la HSP se transfieren a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I y clase II en compartimentos intracelulares y finalmente se expresan en la superficie celular. Luego, las células T reconocen los complejos MHC-péptido y son estimuladas. Los complejos de HSP-péptido son únicos en su capacidad para provocar una respuesta de células T citotóxicas específica de antígeno. Además, el grupo de células T de diferenciación 4 (CD4+) y las células asesinas naturales (NK) también se reclutan y se suman a la inmunidad asociada al tumor.

Algunas ventajas de las vacunas de proteína-péptido de choque térmico para la inmunoterapia son que provoca una respuesta de células T de grupo de diferenciación (CD8+) a pesar de la administración exógena, evita la necesidad de identificar epítopos de células T de cánceres individuales y minimiza la posibilidad de generar variantes epitópicas. Además, los complejos de péptido-proteína de choque térmico han provocado el rechazo del tumor y la respuesta de las células T CD8+ sin terapias adyuvantes. Los complejos de proteína-péptido de choque térmico, como HSPPC-96, se pueden aislar de tumores humanos y, cuando se inyectan nuevamente en el paciente del que se aislaron, pueden presentar una oportunidad única para administrar una vacuna específica para ese paciente.