Heat Shock Protein Peptide Complex-96 (HSPPC-96) -rokotteen kokeilu

Immunoterapia aivokasvainten hoitoon:

Vaikka se on yleensä tehotonta yksinään, on jo pitkään tiedetty, että kasvaimia kantavien isäntien immuunijärjestelmä (ihmis- ja eläinmallit) todellakin muodostaa endogeenisen immuunivälitteisen vasteen kasvaimelle. Valitettavasti tämä immuunivaste ei yksinään riitä torjumaan kasvainta. Immuunivasteen ja immuunisäätelyn tasapaino usein lieventää tätä kasvainten vastaista vastetta. Useat mekanismit kasvaimia kantavissa isännissä vaarantavat tämän kasvainten vastaisen immuunivasteen tehokkuuden, mukaan lukien kostimuloivien molekyylien, kuten immuunijärjestelmää säätelevien ligandien B7-perheen, alhainen ilmentymistaso, kasvaimen paikallinen immunosuppressiivisten tekijöiden tuotanto ja kasvaimen kyky. yli-ilmentämään eloonjäämistä edistäviä tekijöitä, jolloin vältytään isännän immuunijärjestelmän aiheuttamalta tuholta. Monet ovat kuitenkin olettaneet, että jos tämä immuunivaste voidaan valjastaa paremmin ja/tai suurentaa, kasvainvasteet voivat lisääntyä.

Useat erityiset havainnot tukevat immunoterapian käyttöä aivokasvainten hoidossa. Julkaistut tiedot tukevat mahdollista korrelaatiota HIV-välitteisen immunosuppression ja kallonsisäisten gliakasvainten kehittymisen välillä. Immunosuppressio elinsiirtojen vastaanottajilla on myös osallisena kallonsisäisen gliooman kehittymiseen. Lisäksi tätä hypoteesia tukevat dokumentoidut harvinaiset tapaukset, joissa pahanlaatuisten aivokasvainten pitkäaikainen remissio on seurausta merkittävästä leikkauksen jälkeisestä infektiosta. Nämä havainnot ovat johtaneet ajatukseen, että kohonnut immuunijärjestelmä voi antaa jonkin verran suojaa kallonsisäisiä kasvaimia vastaan. Tätä silmällä pitäen yksi hypoteesi on, että onnistunut aktiivinen immunoterapia potilailla, joilla on aivokasvaimet, vaatii spesifisten peptidien tai moniarvoisten rokotteiden kehittämistä, jotta isännän immuunijärjestelmää voitaisiin edelleen stimuloida spesifisiä kasvaimeen liittyviä antigeenejä vastaan.

On hyvin todistettu, että hiiret voidaan immunisoida syngeenisiä kasvaimia vastaan. Tietystä kasvaimesta eristettyjä lämpösokkiproteiini-peptidikomplekseja voidaan käyttää sekä ennaltaehkäisevän että terapeuttisen immuniteetin aikaansaamiseksi sitä spesifistä syöpää vastaan, josta valmisteet on eristetty. Lämpösokkiproteiini-chaperonikompleksien (HSPPC) yli-ilmentyminen aivokasvainsoluissa viittaa siihen, että HSPPC on merkityksellinen kohdeantigeeni aivokasvainrokotteelle. Lisäksi kasvainspesifisen immuniteetin synnyttämisen lisäksi rokotus lämpösokkiproteiinipeptidikomplekseilla eläinmalleissa tuottaa terapeuttisia vasteita. Koska immuunivastetta ei ole laajalti arvioitu lasten aivokasvainten kohdalla, tässä tutkimuksessa testataan autologisen, kasvaimia estävän immuunivasteen tuottavan rokotteen valmistuksen ja antamisen turvallisuutta ja toteutettavuutta.

HSPPC-96:

Lämpösokkiproteiinit säätelevät ylöspäin yhdessä kudosspesifisten chaperonipeptidien kanssa solustressin taustalla estämään proteomin vaurioitumista ja aggregaatiota. Siksi lämpöshokkiproteiinipeptidikompleksit (HSPPC) tarjoavat sytoprotektiivisen vaikutuksen. Lämpösokkiproteiinien yli-ilmentymistä on kuvattu pahanlaatuisissa gliooma- ja medulloblastoomasoluissa. HSPPC-96 on autologinen kasvainperäinen rokote, joka on ollut kliinisissä tutkimuksissa erilaisten syöpätyyppien, mukaan lukien aikuisten korkea-asteisen gliooman (HGG) hoitoon. Se koostuu 96 kilodaltonin (KDa) lämpösokkiproteiinista, glykoproteiini 96:sta (gp96), joka on kiinnittynyt autologisiin kasvainperäisiin peptideihin. HSPPC-96:n gp96-glykoproteiini on erittäin konservoitunut, runsas, ei-polymorfinen stressiproteiini, jota löytyy kehon jokaisesta solutyypistä. Normaalista tai kasvainkudoksesta eristetty Gp96 löytyy kompleksina alkuperäiselle kudokselle spesifisten peptidien kanssa. Hiirimallit ovat osoittaneet, että HSPPC-96 antaa suojaavan immuniteetin vain kasvaimelle, josta se on peräisin, eikä geneettisesti erillisille kasvaimille tai normaalille kudokselle.

Kun HSPPC-96 injektoidaan isäntään, se on vuorovaikutuksessa antigeeniä esittelevien solujen (APC) kanssa spesifisten reseptorien kautta. Kun APC:t ovat sisäistäneet ne, HSP:n ohjaamat peptidit siirretään tärkeimpiin histokompatibiliteettikompleksin (MHC) luokan I ja luokan II molekyyleihin solunsisäisissä osastoissa ja lopulta ilmentyvät solun pinnalla. Sitten T-solut tunnistavat MHC-peptidikompleksit ja niitä stimuloidaan. HSP-peptidikompleksit ovat ainutlaatuisia kyvyssään saada aikaan antigeenispesifinen sytotoksinen T-soluvaste. Lisäksi klusteri erilaistumisen 4 (CD4+) T-soluja ja luonnollisia tappajasoluja (NK) myös rekrytoidaan, mikä lisää kasvaimeen liittyvää immuniteettia.

Eräitä lämpösokkiproteiini-peptidirokotteiden etuja immunoterapiaa varten ovat, että se saa aikaan erilaistumisklusterin (CD8+) T-soluvasteen eksogeenisesta antamisesta huolimatta, se kiertää yksittäisten syöpien T-soluepitooppien tunnistamisen tarpeen ja minimoi mahdollisuus tuottaa epitooppivariantteja. Lisäksi lämpöshokkiproteiini-peptidikompleksit ovat saaneet aikaan kasvaimen hyljinnän ja CD8+ T-soluvasteen ilman adjuvanttihoitoja. Lämpösokkiproteiini-peptidikompleksit, kuten HSPPC-96, voidaan eristää ihmisen kasvaimista, ja kun ne ruiskutetaan takaisin potilaaseen, josta ne eristettiin, ne voivat tarjota ainutlaatuisen mahdollisuuden antaa tälle potilaalle spesifinen rokote.