Ensaio da Vacina do Complexo Peptídico de Proteína de Choque Térmico-96 (HSPPC-96)

Imunoterapia para Tumores Cerebrais:

Embora seja geralmente ineficaz por si só, há muito se reconhece que o sistema imunológico de hospedeiros portadores de tumor (modelos humanos e animais), de fato, monta uma resposta imunomediada endógena ao tumor. Infelizmente, esta resposta imune por si só não é suficiente para combater o tumor. O equilíbrio entre a resposta imune e a regulação imunológica muitas vezes atenua essa resposta antitumoral. Vários mecanismos dentro dos hospedeiros tumorais comprometem a eficácia dessa resposta imune antitumoral, incluindo baixos níveis de expressão de moléculas coestimuladoras, como a família B7 de ligantes imunorreguladores, a produção local de fatores imunossupressores do tumor e a capacidade do tumor para superexpressar fatores pró-sobrevivência, escapando assim da destruição pelo sistema imunológico do hospedeiro. No entanto, muitos levantaram a hipótese de que, se essa resposta imune puder ser melhor aproveitada e/ou ampliada, há potencial para respostas tumorais aumentadas.

Várias observações específicas apóiam o uso de imunoterapia para tratar tumores cerebrais. Os dados publicados suportam uma possível correlação entre a imunossupressão mediada pelo HIV e o desenvolvimento de tumores gliais intracranianos. A imunossupressão em receptores de transplante também tem sido implicada no desenvolvimento de glioma intracraniano. Além disso, apoiando esta hipótese, estão documentados casos raros de remissão a longo prazo de tumores cerebrais malignos após infecção pós-operatória significativa. Essas observações alimentaram a ideia de que um sistema imunológico aumentado pode conferir alguma proteção contra tumores intracranianos. Com isso em mente, uma hipótese é que a imunoterapia ativa bem-sucedida para pacientes com tumores cerebrais exigirá o desenvolvimento de um peptídeo específico ou vacinas polivalentes em um esforço para estimular ainda mais o sistema imunológico do hospedeiro contra antígenos específicos associados ao tumor.

Está bem estabelecido que camundongos podem ser imunizados contra tumores singênicos. Os complexos de proteína de choque térmico-peptídeo isolados de um tumor específico podem ser utilizados para induzir imunidade profilática e terapêutica contra o câncer específico do qual as preparações foram isoladas. A superexpressão de complexos de proteína de choque térmico-chaperona (HSPPC) em células de tumor cerebral sugere que HSPPC é um antígeno alvo significativo para uma vacina contra tumor cerebral. Além disso, além de gerar imunidade específica para o tumor, a vacinação com complexos de peptídeos de proteína de choque térmico em modelos animais gera respostas terapêuticas. Uma vez que uma resposta imune não foi amplamente avaliada para tumores cerebrais pediátricos, este estudo testará a segurança e a viabilidade de produzir e administrar uma vacina capaz de gerar uma resposta imune antitumoral autóloga.

HSPPC-96:

Proteínas de choque térmico são reguladas para cima junto com peptídeos de chaperona específicos de tecido no cenário de estresse celular para evitar danos e agregação do proteoma. Portanto, os complexos de peptídeos de proteína de choque térmico (HSPPC) fornecem um efeito citoprotetor. A superexpressão de proteínas de choque térmico foi descrita em células de glioma maligno e meduloblastoma. HSPPC-96 é uma vacina autóloga derivada de tumor que está sob investigação clínica para o tratamento de uma variedade de tipos de câncer, incluindo glioma adulto de alto grau (HGG). É composto pela proteína de choque térmico de 96 kilodalton (KDa), glicoproteína 96 (gp96), ligada a peptídeos derivados de tumores autólogos. A glicoproteína gp96 em HSPPC-96 é uma proteína de estresse altamente conservada, abundante e não polimórfica encontrada em todos os tipos de células do corpo. A Gp96 isolada de tecidos normais ou tumorais é encontrada em complexo com peptídeos específicos do tecido original. Modelos de camundongos mostraram que o HSPPC-96 confere imunidade protetora apenas ao tumor do qual é derivado e não a tumores geneticamente distintos ou tecido normal.

Quando injetado no hospedeiro, o HSPPC-96 interage com as células apresentadoras de antígenos (APCs) por meio de receptores específicos. Uma vez internalizados pelas APCs, os peptídeos acompanhados pelas HSP são transferidos para moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe I e classe II em compartimentos intracelulares e eventualmente expressos na superfície celular. As células T então reconhecem os complexos MHC-peptídeo e são estimuladas. Os complexos HSP-peptídeo são únicos em sua capacidade de induzir uma resposta de célula T citotóxica específica do antígeno. Além disso, células T de cluster de diferenciação 4 (CD4+) e células natural killer (NK) também são recrutadas para aumentar a imunidade associada ao tumor.

Algumas vantagens das vacinas de peptídeo de proteína de choque térmico para imunoterapia são que ela provoca uma resposta de células T de cluster de diferenciação (CD8+) apesar da administração exógena, contorna a necessidade de identificação de epítopos de células T de cânceres individuais e minimiza a possibilidade de geração de variantes de epítopos. Além disso, os complexos peptídeo-proteína de choque térmico provocaram rejeição tumoral e resposta de células T CD8+ sem terapias adjuvantes. Complexos de peptídeos de proteína de choque térmico, como HSPPC-96, podem ser isolados de tumores humanos e, quando injetados de volta no paciente de quem foram isolados, podem apresentar uma oportunidade única de administrar uma vacina específica para esse paciente.