Испытание вакцины пептидного комплекса белков теплового шока-96 (HSPPC-96)

Иммунотерапия опухолей головного мозга:

Хотя сам по себе он обычно неэффективен, уже давно признано, что иммунная система носителей опухоли (модели человека и животных) действительно вызывает эндогенный иммунно-опосредованный ответ на опухоль. К сожалению, одного этого иммунного ответа недостаточно для борьбы с опухолью. Баланс иммунного ответа и иммунной регуляции часто смягчает этот противоопухолевый ответ. Несколько механизмов внутри носителей опухоли снижают эффективность этого противоопухолевого иммунного ответа, включая низкий уровень экспрессии костимулирующих молекул, таких как семейство иммунорегуляторных лигандов B7, локальное производство опухолью иммунодепрессивных факторов и способность опухоли сверхэкспрессировать факторы выживания, избегая, таким образом, разрушения иммунной системой хозяина. Однако многие выдвинули гипотезу о том, что если этот иммунный ответ можно лучше использовать и/или усилить, существует потенциал для усиления опухолевого ответа.

Ряд конкретных наблюдений поддерживает использование иммунотерапии для лечения опухолей головного мозга. Опубликованные данные подтверждают возможную корреляцию между опосредованной ВИЧ иммуносупрессией и развитием внутричерепных глиальных опухолей. Иммуносупрессия у реципиентов трансплантата также связана с развитием внутричерепной глиомы. Еще одним подтверждением этой гипотезы являются задокументированные редкие случаи длительной ремиссии злокачественных опухолей головного мозга после значительной послеоперационной инфекции. Эти наблюдения подкрепили идею о том, что повышенная иммунная система может обеспечить некоторую защиту от внутричерепных опухолей. Имея это в виду, одна из гипотез состоит в том, что успешная активная иммунотерапия пациентов с опухолями головного мозга потребует разработки специфического пептида или поливалентных вакцин для дальнейшей стимуляции иммунной системы хозяина против специфических опухолеассоциированных антигенов.

Хорошо известно, что мышей можно иммунизировать против сингенных опухолей. Белково-пептидные комплексы теплового шока, выделенные из конкретной опухоли, можно использовать для получения как профилактического, так и терапевтического иммунитета против конкретного рака, от которого были выделены препараты. Сверхэкспрессия комплексов белок-шаперон теплового шока (HSPPC) в опухолевых клетках головного мозга свидетельствует о том, что HSPPC является значимым антигеном-мишенью для вакцины против опухоли головного мозга. Более того, в дополнение к выработке опухолеспецифического иммунитета вакцинация пептидными комплексами белков теплового шока на животных моделях вызывает терапевтические реакции. Поскольку иммунный ответ на опухоли головного мозга у детей широко не оценивался, в этом исследовании будет проверена безопасность и возможность производства и введения вакцины, способной генерировать аутологичный противоопухолевый иммунный ответ.

ХСППК-96:

Белки теплового шока активируются вместе с тканеспецифичными пептидами-шаперонами в условиях клеточного стресса, чтобы предотвратить повреждение и агрегацию протеома. Таким образом, пептидные комплексы белков теплового шока (HSPPC) оказывают цитопротекторное действие. Сверхэкспрессия белков теплового шока была описана в клетках злокачественной глиомы и медуллобластомы. HSPPC-96 представляет собой аутологичную вакцину, полученную из опухоли, которая проходит клинические испытания для лечения различных типов рака, включая глиому взрослых высокой степени злокачественности (HGG). Он состоит из белка теплового шока массой 96 кДа, гликопротеина 96 (gp96), присоединенного к аутологичным пептидам, полученным из опухоли. Гликопротеин gp96 в HSPPC-96 является высококонсервативным, обильным, неполиморфным стрессовым белком, обнаруженным в каждом типе клеток организма. Gp96, выделенный из нормальных или опухолевых тканей, обнаруживается в комплексе с пептидами, специфичными для исходной ткани. Модели на мышах показали, что HSPPC-96 обеспечивает защитный иммунитет только к опухоли, из которой он произошел, а не к генетически отличным опухолям или нормальной ткани.

При инъекции хозяину HSPPC-96 взаимодействует с антигенпрезентирующими клетками (APC) через специфические рецепторы. После интернализации APC пептиды, сопровождаемые HSP, переносятся в молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I и класса II во внутриклеточных компартментах и ​​в конечном итоге экспрессируются на клеточной поверхности. Затем Т-клетки распознают комплексы MHC-пептид и стимулируются. Комплексы HSP-пептид уникальны по своей способности вызывать антиген-специфический цитотоксический Т-клеточный ответ. Кроме того, кластер дифференцировки 4 (CD4+) Т-клеток и естественные клетки-киллеры (NK) также рекрутируются, добавляя к опухолеассоциированному иммунитету.

Некоторые преимущества белково-пептидных вакцин теплового шока для иммунотерапии заключаются в том, что они вызывают ответ кластера дифференцировки (CD8+) Т-клеток, несмотря на экзогенное введение, позволяют избежать необходимости идентификации Т-клеточных эпитопов отдельных видов рака и сводят к минимуму возможность создания вариантов эпитопа. Кроме того, белково-пептидные комплексы теплового шока вызывали отторжение опухоли и ответ CD8+ Т-клеток без адъювантной терапии. Белково-пептидные комплексы теплового шока, такие как HSPPC-96, могут быть выделены из опухолей человека, и при повторном введении пациенту, от которого они были выделены, может быть предоставлена ​​уникальная возможность доставки вакцины, специфичной для этого пациента.