Proef van Heat Shock Protein Peptide Complex-96 (HSPPC-96) vaccin

Immunotherapie voor hersentumoren:

Hoewel het alleen meestal niet effectief is, is al lang bekend dat het immuunsysteem van tumordragende gastheren (menselijke en dierlijke modellen) inderdaad een endogene immuungemedieerde respons op tumor veroorzaakt. Helaas is deze immuunrespons alleen niet voldoende om tumoren te bestrijden. De balans tussen immuunrespons en immuunregulatie verzacht vaak deze antitumorrespons. Verschillende mechanismen binnen tumordragende gastheren brengen de werkzaamheid van deze antitumorimmuunrespons in gevaar, waaronder lage niveaus van expressie van co-stimulerende moleculen zoals de B7-familie van immuunregulerende liganden, de lokale productie van immunosuppressieve factoren door de tumor en het vermogen van de tumor om pro-overlevingsfactoren tot overexpressie te brengen en zo te ontsnappen aan vernietiging door het immuunsysteem van de gastheer. Velen hebben echter de hypothese dat als deze immuunrespons beter kan worden benut en/of vergroot, er potentieel is voor verhoogde tumorresponsen.

Een aantal specifieke observaties ondersteunen het gebruik van immunotherapie voor de behandeling van hersentumoren. De gepubliceerde gegevens ondersteunen een mogelijke correlatie tussen HIV-gemedieerde immunosuppressie en de ontwikkeling van intracraniale gliale tumoren. Immunosuppressie bij ontvangers van transplantaties is ook betrokken bij de ontwikkeling van intracraniaal glioom. Deze hypothese wordt verder ondersteund door gedocumenteerde zeldzame gevallen van langdurige remissie van kwaadaardige hersentumoren na significante postoperatieve infectie. Deze waarnemingen hebben het idee aangewakkerd dat een verhoogd immuunsysteem enige bescherming kan bieden tegen intracraniale tumoren. Met dit in gedachten is een hypothese dat succesvolle actieve immunotherapie voor patiënten met hersentumoren de ontwikkeling van een specifiek peptide of polyvalente vaccins vereist om het immuunsysteem van de gastheer verder te stimuleren tegen specifieke tumor-geassocieerde antigenen.

Het is algemeen bekend dat muizen kunnen worden geïmmuniseerd tegen syngene tumoren. Hitteschok-eiwit-peptidecomplexen geïsoleerd uit een specifieke tumor kunnen worden gebruikt om zowel profylactische als therapeutische immuniteit op te wekken tegen de specifieke kanker waaruit de preparaten zijn geïsoleerd. Overexpressie van heat shock protein-chaperonne-complexen (HSPPC) in hersentumorcellen suggereert dat HSPPC een zinvol doelantigeen is voor een hersentumorvaccin. Bovendien genereert vaccinatie met heat shock-eiwitpeptidecomplexen in diermodellen, naast het genereren van tumorspecifieke immuniteit, therapeutische reacties. Aangezien een immuunrespons niet algemeen is geëvalueerd voor hersentumoren bij kinderen, zal deze studie de veiligheid en haalbaarheid testen van het produceren en toedienen van een vaccin dat in staat is een autologe, antitumorale immuunrespons te genereren.

HSPPC-96:

Heat shock-eiwitten worden samen met weefselspecifieke chaperonne-peptiden opgereguleerd in de setting van cellulaire stress om schade en aggregatie van het proteoom te voorkomen. Daarom zorgen heat shock protein peptide complexen (HSPPC) voor een cytoprotectief effect. Overexpressie van hitteschokeiwitten is beschreven in kwaadaardige glioom- en medulloblastoomcellen. HSPPC-96 is een autoloog tumor-afgeleid vaccin dat klinisch is onderzocht voor de behandeling van verschillende soorten kanker, waaronder volwassen hooggradig glioom (HGG). Het is samengesteld uit het 96-kilodalton (KDa) hitteschok-eiwit, glycoproteïne 96 (gp96), gehecht aan autologe tumor-afgeleide peptiden. Het gp96-glycoproteïne in HSPPC-96 is een sterk geconserveerd, overvloedig, niet-polymorf stress-eiwit dat in elk celtype van het lichaam wordt aangetroffen. Gp96 geïsoleerd uit normaal weefsel of tumorweefsel wordt aangetroffen in een complex met peptiden die specifiek zijn voor het oorspronkelijke weefsel. Muismodellen hebben aangetoond dat HSPPC-96 alleen beschermende immuniteit verleent aan de tumor waarvan het is afgeleid en niet aan genetisch verschillende tumoren of normaal weefsel.

Wanneer het in de gastheer wordt geïnjecteerd, interageert HSPPC-96 met antigeenpresenterende cellen (APC's) via specifieke receptoren. Eenmaal geïnternaliseerd door de APC's, worden de peptiden gechaperonneerd door de HSP overgebracht naar grote histocompatibiliteitscomplex (MHC) klasse I- en klasse II-moleculen in intracellulaire compartimenten en uiteindelijk tot expressie gebracht op het celoppervlak. T-cellen herkennen dan de MHC-peptidecomplexen en worden gestimuleerd. HSP-peptidecomplexen zijn uniek in hun vermogen om een ​​antigeenspecifieke cytotoxische T-celrespons op te wekken. Bovendien worden ook cluster van differentiatie 4 (CD4 +) T-cellen en natural killer (NK) -cellen gerekruteerd, wat bijdraagt ​​aan de tumor-geassocieerde immuniteit.

Enkele voordelen van heat shock eiwit-peptide vaccins voor immunotherapie zijn dat het een cluster van differentiatie (CD8+) T-celrespons opwekt ondanks exogene toediening, het omzeilt de noodzaak voor identificatie van T-celepitopen van individuele kankers, en het minimaliseert de mogelijkheid om epitoopvarianten te genereren. Bovendien hebben hitteschok-eiwit-peptidecomplexen tumorafstoting en CD8+ T-celrespons opgewekt zonder adjuvante therapieën. Hitteschok-eiwit-peptidecomplexen, zoals HSPPC-96, kunnen worden geïsoleerd uit menselijke tumoren, en wanneer ze worden teruggeïnjecteerd in de patiënt van wie ze zijn geïsoleerd, kunnen ze een unieke kans bieden om een ​​vaccin toe te dienen dat specifiek is voor die patiënt.