열 충격 단백질 펩타이드 복합체-96(HSPPC-96) 백신의 시험

뇌종양에 대한 면역 요법:

일반적으로 단독으로는 효과가 없지만, 종양 보유 숙주(인간 및 동물 모델)의 면역계가 실제로 종양에 대한 내인성 면역 매개 반응을 일으키는 것으로 오랫동안 인식되어 왔습니다. 불행하게도, 이 면역 반응만으로는 종양 퇴치에 충분하지 않습니다. 면역 반응과 면역 조절의 균형은 종종 이러한 항종양 반응을 완화시킵니다. 면역 조절 리간드의 B7 계열과 같은 공동 자극 분자의 낮은 수준의 발현, 종양의 면역 억제 인자의 국소 생산 및 종양의 능력을 포함하여 종양 보유 숙주 내의 여러 메커니즘이 이러한 항종양 면역 반응의 효능을 손상시킵니다. pro-survival factor를 과발현하여 숙주 면역 체계에 의한 파괴를 피합니다. 그러나 많은 사람들은 이 면역 반응을 더 잘 활용 및/또는 확대할 수 있다면 종양 반응이 높아질 가능성이 있다는 가설을 세웠습니다.

다수의 구체적인 관찰은 뇌종양 치료를 위한 면역 요법의 사용을 뒷받침합니다. 공개된 데이터는 HIV 매개 면역억제와 두개내 아교세포 종양의 발생 사이에 가능한 상관관계를 뒷받침합니다. 이식 수용자의 면역 억제는 또한 두개내 신경아교종의 발생과 관련이 있습니다. 이 가설을 더욱 뒷받침하는 것은 심각한 수술 후 감염 후 악성 뇌종양이 장기간 완화된 드문 사례로 기록되어 있습니다. 이러한 관찰은 강화된 면역 체계가 두개내 종양에 대한 일부 보호를 제공할 수 있다는 생각을 불러일으켰습니다. 이를 염두에 두고 한 가지 가설은 뇌종양 환자를 위한 성공적인 활성 면역 요법이 특정 종양 관련 항원에 대한 숙주의 면역 체계를 추가로 자극하기 위한 노력으로 특정 펩티드 또는 다가 백신의 개발이 필요하다는 것입니다.

마우스가 동계 종양에 대해 면역화될 수 있다는 것은 잘 확립되어 있다. 특정 종양에서 분리된 열충격 단백질-펩티드 복합체는 제제가 분리된 특정 암에 대한 예방적 및 치료적 면역을 유도하는 데 활용될 수 있습니다. 뇌종양 세포에서 열 충격 단백질-샤페론 복합체(HSPPC)의 과발현은 HSPPC가 뇌종양 백신에 대한 의미 있는 표적 항원임을 시사합니다. 또한, 종양 특이 면역을 생성하는 것 외에도 동물 모델에서 열충격 단백질 펩타이드 복합체를 사용한 백신접종은 치료 반응을 생성합니다. 소아 뇌종양에 대한 면역 반응이 널리 평가되지 않았기 때문에 이 연구는 자가 항종양 면역 반응을 일으킬 수 있는 백신을 생산하고 투여하는 안전성과 타당성을 테스트할 것입니다.

HSPPC-96:

열충격 단백질은 프로테옴의 손상 및 응집을 방지하기 위해 세포 스트레스 설정에서 조직 특이적 샤페론 펩타이드와 함께 상향 조절됩니다. 따라서 열 충격 단백질 펩타이드 복합체(HSPPC)는 세포 보호 효과를 제공합니다. 열충격 단백질의 과발현은 악성 신경아교종 및 수모세포종 세포에서 설명되었습니다. HSPPC-96은 성인 고급 신경아교종(HGG)을 포함한 다양한 암 유형의 치료를 위해 임상 연구 중인 자가 종양 유래 백신입니다. 이는 자가 종양 유래 펩티드에 부착된 96킬로달톤(KDa) 열충격 단백질인 당단백질 96(gp96)으로 구성됩니다. HSPPC-96의 gp96 당단백질은 신체의 모든 세포 유형에서 발견되는 고도로 보존되고 풍부한 비다형성 스트레스 단백질입니다. 정상 또는 종양 조직에서 분리된 Gp96은 원래 조직에 특이적인 펩타이드와 복합체로 발견됩니다. 마우스 모델은 HSPPC-96이 유 전적으로 구별되는 종양이나 정상 조직이 아니라 파생된 종양에만 보호 면역을 부여하는 것으로 나타났습니다.

숙주에 주입되면 HSPPC-96은 특정 수용체를 통해 항원 제시 세포(APC)와 상호 작용합니다. 일단 APC에 의해 내재화되면 HSP에 의해 보호되는 펩티드는 세포내 구획에서 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 클래스 I 및 클래스 II 분자로 전달되고 결국 세포 표면에서 발현됩니다. 그런 다음 T 세포는 MHC-펩티드 복합체를 인식하고 자극을 받습니다. HSP-펩티드 복합체는 항원 특이적 세포독성 T 세포 반응을 유도하는 능력이 독특합니다. 또한, 분화 4(CD4+) T 세포 및 자연 살해(NK) 세포 클러스터도 모집되어 종양 관련 면역에 추가됩니다.

면역 요법을 위한 열충격 단백질 펩티드 백신의 몇 가지 장점은 외인성 투여에도 불구하고 분화 클러스터(CD8+) T 세포 반응을 유도하고 개별 암의 T 세포 에피토프를 식별할 필요가 없으며 에피토프 변이체 생성 가능성. 또한, 열충격 단백질-펩티드 복합체는 보조 요법 없이 종양 거부 및 CD8+ T 세포 반응을 유도했습니다. HSPPC-96과 같은 열충격 단백질-펩티드 복합체는 인간 종양에서 분리할 수 있으며 분리된 환자에게 다시 주사할 때 해당 환자에게 특정한 백신을 전달할 수 있는 독특한 기회를 제공할 수 있습니다.