Versuch des Hitzeschock-Protein-Peptid-Komplex-96 (HSPPC-96)-Impfstoffs

Immuntherapie bei Hirntumoren:

Obwohl es normalerweise alleine unwirksam ist, ist seit langem erkannt worden, dass das Immunsystem von tumortragenden Wirten (Mensch- und Tiermodelle) tatsächlich eine endogene immunvermittelte Reaktion auf Tumore hervorruft. Leider reicht diese Immunantwort allein nicht aus, um den Tumor zu bekämpfen. Das Gleichgewicht zwischen Immunantwort und Immunregulation schwächt diese Anti-Tumor-Reaktion oft ab. Mehrere Mechanismen in Tumor-tragenden Wirten beeinträchtigen die Wirksamkeit dieser Anti-Tumor-Immunantwort, einschließlich geringer Expressionsniveaus von costimulatorischen Molekülen wie der B7-Familie von immunregulierenden Liganden, der lokalen Produktion von immunsuppressiven Faktoren durch den Tumor und der Fähigkeit des Tumors überlebensfördernde Faktoren zu überexprimieren und so der Zerstörung durch das Immunsystem des Wirts zu entgehen. Viele haben jedoch die Hypothese aufgestellt, dass, wenn diese Immunantwort besser genutzt und/oder verstärkt werden kann, ein Potenzial für verstärkte Tumorreaktionen besteht.

Eine Reihe spezifischer Beobachtungen spricht für den Einsatz der Immuntherapie zur Behandlung von Hirntumoren. Die veröffentlichten Daten unterstützen eine mögliche Korrelation zwischen HIV-vermittelter Immunsuppression und der Entwicklung von intrakraniellen Gliatumoren. Die Immunsuppression bei Transplantatempfängern wurde auch mit der Entwicklung eines intrakraniellen Glioms in Verbindung gebracht. Diese Hypothese wird durch dokumentierte seltene Fälle von Langzeitremission bösartiger Hirntumoren nach einer signifikanten postoperativen Infektion weiter gestützt. Diese Beobachtungen haben die Idee genährt, dass ein erhöhtes Immunsystem einen gewissen Schutz gegen intrakranielle Tumore verleihen könnte. Vor diesem Hintergrund besteht eine Hypothese darin, dass eine erfolgreiche aktive Immuntherapie für Patienten mit Gehirntumoren die Entwicklung eines spezifischen Peptids oder polyvalenter Impfstoffe erfordern wird, um das Immunsystem des Wirts weiter gegen spezifische Tumor-assoziierte Antigene zu stimulieren.

Es ist gut bekannt, dass Mäuse gegen syngenetische Tumore immunisiert werden können. Aus einem spezifischen Tumor isolierte Hitzeschock-Protein-Peptid-Komplexe können verwendet werden, um sowohl eine prophylaktische als auch eine therapeutische Immunität gegen den spezifischen Krebs, aus dem die Präparate isoliert wurden, hervorzurufen. Die Überexpression von Hitzeschock-Protein-Chaperon-Komplexen (HSPPC) in Hirntumorzellen legt nahe, dass HSPPC ein sinnvolles Zielantigen für einen Hirntumor-Impfstoff sind. Darüber hinaus erzeugt die Impfung mit Hitzeschockprotein-Peptid-Komplexen in Tiermodellen zusätzlich zur Erzeugung einer tumorspezifischen Immunität therapeutische Reaktionen. Da eine Immunantwort für pädiatrische Hirntumoren nicht umfassend untersucht wurde, wird diese Studie die Sicherheit und Durchführbarkeit der Herstellung und Verabreichung eines Impfstoffs testen, der in der Lage ist, eine autologe Anti-Tumor-Immunantwort zu erzeugen.

HSPPC-96:

Hitzeschockproteine ​​werden zusammen mit gewebespezifischen Chaperonpeptiden bei zellulärem Stress hochreguliert, um Schäden und Aggregation des Proteoms zu verhindern. Daher bieten Hitzeschock-Protein-Peptid-Komplexe (HSPPC) eine zytoprotektive Wirkung. Eine Überexpression von Hitzeschockproteinen wurde in malignen Gliom- und Medulloblastomzellen beschrieben. HSPPC-96 ist ein autologer, aus Tumoren gewonnener Impfstoff, der zur Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten, einschließlich des hochgradigen Glioms (HGG) bei Erwachsenen, klinisch untersucht wurde. Es besteht aus dem 96-Kilodalton (KDa)-Hitzeschockprotein Glykoprotein 96 (gp96), das an autologe, aus Tumoren stammende Peptide gebunden ist. Das Glykoprotein gp96 in HSPPC-96 ist ein hochkonserviertes, reichlich vorhandenes, nicht-polymorphes Stressprotein, das in jedem Zelltyp des Körpers vorkommt. Aus normalen oder Tumorgeweben isoliertes Gp96 wird im Komplex mit Peptiden gefunden, die für das ursprüngliche Gewebe spezifisch sind. Mausmodelle haben gezeigt, dass HSPPC-96 nur dem Tumor, von dem es stammt, und nicht genetisch unterschiedlichen Tumoren oder normalem Gewebe eine schützende Immunität verleiht.

Nach Injektion in den Wirt interagiert HSPPC-96 über spezifische Rezeptoren mit antigenpräsentierenden Zellen (APCs). Nach der Internalisierung durch die APCs werden die von HSP begleiteten Peptide auf Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) der Klassen I und II in intrazellulären Kompartimenten übertragen und schließlich an der Zelloberfläche exprimiert. T-Zellen erkennen dann die MHC-Peptid-Komplexe und werden stimuliert. HSP-Peptid-Komplexe sind einzigartig in ihrer Fähigkeit, eine Antigen-spezifische zytotoxische T-Zell-Antwort hervorzurufen. Darüber hinaus werden auch Cluster von Differenzierungs-4-T-Zellen (CD4+) und natürliche Killerzellen (NK) rekrutiert, die die tumorassoziierte Immunität verstärken.

Einige Vorteile von Hitzeschock-Protein-Peptid-Impfstoffen für die Immuntherapie bestehen darin, dass sie trotz exogener Verabreichung eine Cluster-of-Differenzierung (CD8+)-T-Zell-Antwort hervorrufen, die Notwendigkeit der Identifizierung von T-Zell-Epitopen einzelner Krebsarten umgehen und die Möglichkeit der Generierung von Epitopvarianten. Darüber hinaus haben Hitzeschock-Protein-Peptid-Komplexe ohne adjuvante Therapien eine Tumorabstoßung und eine CD8+-T-Zellantwort hervorgerufen. Hitzeschock-Protein-Peptid-Komplexe wie HSPPC-96 können aus menschlichen Tumoren isoliert werden, und wenn sie dem Patienten, von dem sie isoliert wurden, wieder injiziert werden, bieten sie möglicherweise eine einzigartige Gelegenheit, einen für diesen Patienten spezifischen Impfstoff abzugeben.