Utprøving av Heat Shock Protein Peptide Complex-96 (HSPPC-96) vaksine

Immunterapi for hjernesvulster:

Selv om det vanligvis er ineffektivt alene, har det lenge vært erkjent at immunsystemet til tumorbærende verter (menneske- og dyremodeller) faktisk gir en endogen immun-mediert respons på tumor. Dessverre er denne immunresponsen alene ikke tilstrekkelig for å bekjempe svulst. Balansen mellom immunrespons og immunregulering reduserer ofte denne antitumorresponsen. Flere mekanismer innen tumorbærende verter kompromitterer effekten av denne antitumorimmunresponsen, inkludert lave nivåer av ekspresjon av co-stimulerende molekyler som B7-familien av immunregulerende ligander, svulstens lokale produksjon av immunsuppressive faktorer og svulstens evne. å overuttrykke pro-overlevelsesfaktorer og dermed unnslippe ødeleggelse av vertens immunsystem. Imidlertid har mange antatt at hvis denne immunresponsen kan utnyttes bedre og/eller forstørres, er det potensial for økte tumorresponser.

En rekke spesifikke observasjoner støtter bruken av immunterapi for å behandle hjernesvulster. Data publisert støtter en mulig korrelasjon mellom HIV-mediert immunsuppresjon og utvikling av intrakranielle gliale svulster. Immunsuppresjon hos transplanterte mottakere har også vært involvert i utviklingen av intrakranielt gliom. Ytterligere støtte for denne hypotesen er dokumenterte sjeldne tilfeller av langvarig remisjon av ondartede hjernesvulster etter betydelig postoperativ infeksjon. Disse observasjonene har drevet ideen om at et økt immunsystem kan gi en viss beskyttelse mot intrakranielle svulster. Med dette i tankene, er en hypotese at vellykket aktiv immunterapi for pasienter med hjernesvulster vil kreve utvikling av et spesifikt peptid eller polyvalente vaksiner i et forsøk på å stimulere vertens immunsystem mot spesifikke tumorassosierte antigener.

Det er godt etablert at mus kan immuniseres mot syngene svulster. Varmesjokkprotein-peptidkomplekser isolert fra en spesifikk svulst kan brukes til å fremkalle både profylaktisk og terapeutisk immunitet mot den spesifikke kreften som preparatene er isolert fra. Overekspresjon av varmesjokkprotein-chaperone-komplekser (HSPPC) i hjernetumorceller antyder at HSPPC er et meningsfullt målantigen for en hjernesvulstvaksine. Dessuten, i tillegg til å generere tumorspesifikk immunitet, genererer vaksinasjon med varmesjokkproteinpeptidkomplekser i dyremodeller terapeutiske responser. Siden en immunrespons ikke har blitt omfattende evaluert for pediatriske hjernesvulster, vil denne studien teste sikkerheten og gjennomførbarheten av å produsere og administrere en vaksine som er i stand til å generere en autolog anti-tumor immunrespons.

HSPPC-96:

Varmesjokkproteiner oppreguleres sammen med vevsspesifikke chaperonepeptider i setting av cellulært stress for å forhindre skade og aggregering av proteomet. Derfor gir varmesjokkproteinpeptidkomplekser (HSPPC) en cytobeskyttende effekt. Overekspresjon av varmesjokkproteiner er beskrevet i maligne gliom- og medulloblastomceller. HSPPC-96 er en autolog tumoravledet vaksine som har vært under klinisk undersøkelse for behandling av en rekke krefttyper, inkludert voksent høygradig gliom (HGG). Det er sammensatt av 96-kilodalton (KDa) varmesjokkprotein, glykoprotein 96 (gp96), festet til autologe tumor-avledede peptider. Gp96-glykoproteinet i HSPPC-96 er et svært konservert, rikelig, ikke-polymorft stressprotein som finnes i alle celletyper i kroppen. Gp96 isolert fra normalt vev eller tumorvev finnes i kompleks med peptider som er spesifikke for det opprinnelige vevet. Musemodeller har vist at HSPPC-96 gir beskyttende immunitet bare til svulsten den er avledet fra og ikke til genetisk distinkte svulster eller normalt vev.

Når det injiseres i verten, interagerer HSPPC-96 med antigenpresenterende celler (APC) via spesifikke reseptorer. Når de er internalisert av APC-ene, blir peptidene ledet av HSP overført til major histocompatibility complex (MHC) klasse I og klasse II molekyler i intracellulære rom og til slutt uttrykt på celleoverflaten. T-celler gjenkjenner deretter MHC-peptidkompleksene og blir stimulert. HSP-peptidkomplekser er unike i deres evne til å fremkalle en antigenspesifikk cytotoksisk T-cellerespons. I tillegg rekrutteres klynge av differensiering 4 (CD4+) T-celler og naturlige dreperceller (NK) for å øke den tumorassosierte immuniteten.

Noen fordeler med varmesjokkprotein-peptidvaksiner for immunterapi er at det fremkaller en klynge av differensiering (CD8+) T-cellerespons til tross for eksogen administrering, det omgår behovet for identifikasjon av T-celleepitoper av individuelle kreftformer, og det minimerer mulighet for å generere epitopvarianter. Videre har varmesjokk-protein-peptidkomplekser fremkalt tumoravvisning og CD8+ T-cellerespons uten adjuvante terapier. Varmesjokkprotein-peptidkomplekser, slik som HSPPC-96, kan isoleres fra humane svulster, og når de injiseres tilbake i pasienten de ble isolert fra, kan de gi en unik mulighet til å levere en vaksine spesifikk for den pasienten.