Prova del vaccino Heat Shock Protein Peptide Complex-96 (HSPPC-96).

Immunoterapia per tumori cerebrali:

Sebbene di solito sia inefficace da solo, è stato a lungo riconosciuto che il sistema immunitario degli ospiti portatori di tumore (modelli umani e animali) monta effettivamente una risposta immunitaria endogena al tumore. Sfortunatamente, questa risposta immunitaria da sola non è sufficiente per combattere il tumore. L'equilibrio tra risposta immunitaria e regolazione immunitaria spesso mitiga questa risposta antitumorale. Diversi meccanismi all'interno degli ospiti portatori di tumore compromettono l'efficacia di questa risposta immunitaria antitumorale, inclusi bassi livelli di espressione di molecole costimolatorie come la famiglia B7 di ligandi immunoregolatori, la produzione locale di fattori immunosoppressivi da parte del tumore e la capacità del tumore sovraesprimere i fattori pro-sopravvivenza sfuggendo così alla distruzione da parte del sistema immunitario dell'ospite. Tuttavia, molti hanno ipotizzato che se questa risposta immunitaria può essere meglio sfruttata e/o amplificata, esiste il potenziale per un aumento delle risposte tumorali.

Numerose osservazioni specifiche supportano l'uso dell'immunoterapia per il trattamento dei tumori cerebrali. I dati pubblicati supportano una possibile correlazione tra l'immunosoppressione mediata dall'HIV e lo sviluppo di tumori gliali intracranici. Anche l'immunosoppressione nei riceventi di trapianto è stata implicata nello sviluppo del glioma intracranico. A ulteriore supporto di questa ipotesi sono documentati rari casi di remissione a lungo termine di tumori cerebrali maligni a seguito di una significativa infezione post-operatoria. Queste osservazioni hanno alimentato l'idea che un sistema immunitario potenziato possa conferire una certa protezione contro i tumori intracranici. Con questo in mente, un'ipotesi è che l'immunoterapia attiva di successo per i pazienti con tumori cerebrali richiederà lo sviluppo di un peptide specifico o di vaccini polivalenti nel tentativo di stimolare ulteriormente il sistema immunitario dell'ospite contro specifici antigeni associati al tumore.

È stato ben stabilito che i topi possono essere immunizzati contro i tumori singenici. I complessi proteina-peptide da shock termico isolati da un tumore specifico possono essere utilizzati per suscitare l'immunità sia profilattica che terapeutica contro il cancro specifico da cui sono state isolate le preparazioni. La sovraespressione dei complessi proteina-chaperone da shock termico (HSPPC) nelle cellule del tumore cerebrale suggerisce che l'HSPPC sia un antigene bersaglio significativo per un vaccino contro il tumore al cervello. Inoltre, oltre a generare immunità tumore-specifica, la vaccinazione con complessi peptidici proteici da shock termico in modelli animali genera risposte terapeutiche. Poiché una risposta immunitaria non è stata ampiamente valutata per i tumori cerebrali pediatrici, questo studio verificherà la sicurezza e la fattibilità della produzione e somministrazione di un vaccino in grado di generare una risposta immunitaria autologa antitumorale.

HSPPC-96:

Le proteine ​​​​dello shock termico sono sovraregolate insieme ai peptidi chaperone specifici del tessuto nel contesto dello stress cellulare per prevenire danni e aggregazione del proteoma. Pertanto, i complessi peptidici proteici da shock termico (HSPPC) forniscono un effetto citoprotettivo. La sovraespressione delle proteine ​​da shock termico è stata descritta in cellule di glioma maligno e medulloblastoma. HSPPC-96 è un vaccino autologo derivato dal tumore che è stato oggetto di indagine clinica per il trattamento di una varietà di tipi di cancro, incluso il glioma adulto di alto grado (HGG). È composto dalla proteina da shock termico da 96 kilodalton (KDa), la glicoproteina 96 (gp96), attaccata a peptidi autologhi derivati ​​dal tumore. La glicoproteina gp96 in HSPPC-96 è una proteina da stress altamente conservata, abbondante e non polimorfica che si trova in ogni tipo di cellula del corpo. La Gp96 isolata da tessuti normali o tumorali si trova in complesso con peptidi specifici del tessuto originale. I modelli murini hanno dimostrato che HSPPC-96 conferisce immunità protettiva solo al tumore da cui deriva e non a tumori geneticamente distinti o tessuto normale.

Quando viene iniettato nell'ospite, HSPPC-96 interagisce con le cellule presentanti l'antigene (APC) tramite recettori specifici. Una volta interiorizzati dalle APC, i peptidi guidati dalle HSP vengono trasferiti alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I e di classe II nei compartimenti intracellulari e infine espressi sulla superficie cellulare. Le cellule T quindi riconoscono i complessi MHC-peptidi e vengono stimolate. I complessi HSP-peptidi sono unici nella loro capacità di suscitare una risposta delle cellule T citotossiche antigene-specifica. Inoltre, vengono reclutate anche cellule T cluster di differenziazione 4 (CD4 +) e cellule natural killer (NK) che si aggiungono all'immunità associata al tumore.

Alcuni vantaggi dei vaccini proteina-peptidi da shock termico per l'immunoterapia sono che provoca una risposta delle cellule T a grappolo di differenziazione (CD8 +) nonostante la somministrazione esogena, aggira la necessità di identificazione degli epitopi delle cellule T dei singoli tumori e riduce al minimo il possibilità di generare varianti di epitopi. Inoltre, i complessi proteina-peptidi da shock termico hanno provocato il rigetto del tumore e la risposta delle cellule T CD8+ senza terapie adiuvanti. I complessi proteina-peptidi da shock termico, come HSPPC-96, possono essere isolati da tumori umani e, una volta iniettati nuovamente nel paziente da cui sono stati isolati, possono presentare un'opportunità unica per fornire un vaccino specifico per quel paziente.