Forsøg med Heat Shock Protein Peptide Complex-96 (HSPPC-96) vaccine

Immunterapi til hjernetumorer:

Selvom det sædvanligvis er ineffektivt alene, har det længe været erkendt, at immunsystemet hos tumorbærende værter (menneske- og dyremodeller) faktisk igangsætter en endogen immun-medieret respons på tumor. Desværre er dette immunrespons alene ikke tilstrækkeligt til at bekæmpe tumor. Balancen mellem immunrespons og immunregulering afbøder ofte denne antitumorrespons. Adskillige mekanismer inden for tumorbærende værter kompromitterer effektiviteten af ​​dette antitumorimmunrespons, herunder lave niveauer af ekspression af co-stimulerende molekyler såsom B7-familien af ​​immunregulerende ligander, tumorens lokale produktion af immunsuppressive faktorer og tumorens evne. at overudtrykke pro-overlevelsesfaktorer og dermed undslippe ødelæggelse af værtens immunsystem. Mange har dog antaget, at hvis dette immunrespons bedre kan udnyttes og/eller forstørres, er der potentiale for øgede tumorresponser.

En række specifikke observationer understøtter brugen af ​​immunterapi til behandling af hjernetumorer. Offentliggjorte data understøtter en mulig sammenhæng mellem HIV-medieret immunsuppression og udviklingen af ​​intrakranielle gliale tumorer. Immunsuppression hos transplanterede modtagere har også været impliceret i udviklingen af ​​intrakranielt gliom. Yderligere understøttelse af denne hypotese er dokumenterede sjældne tilfælde af langvarig remission af maligne hjernetumorer efter signifikant postoperativ infektion. Disse observationer har givet næring til ideen om, at et øget immunsystem kan give en vis beskyttelse mod intrakranielle tumorer. Med dette i tankerne er en hypotese, at vellykket aktiv immunterapi til patienter med hjernetumorer vil kræve udvikling af et specifikt peptid eller polyvalente vacciner i et forsøg på yderligere at stimulere værtens immunsystem mod specifikke tumorassocierede antigener.

Det er blevet veletableret, at mus kan immuniseres mod syngene tumorer. Varmechokprotein-peptidkomplekser isoleret fra en specifik tumor kan anvendes til at fremkalde både profylaktisk og terapeutisk immunitet mod den specifikke cancer, hvorfra præparaterne er blevet isoleret. Overekspression af varmechok-protein-chaperone-komplekser (HSPPC) i hjernetumorceller tyder på, at HSPPC er et meningsfuldt målantigen for en hjernetumorvaccine. Ud over at generere tumorspecifik immunitet genererer vaccination med varmechokproteinpeptidkomplekser i dyremodeller desuden terapeutiske responser. Da et immunrespons ikke er blevet evalueret bredt for pædiatriske hjernetumorer, vil denne undersøgelse teste sikkerheden og gennemførligheden af ​​at producere og administrere en vaccine, der er i stand til at generere et autologt antitumorimmunrespons.

HSPPC-96:

Varmechokproteiner opreguleres sammen med vævsspecifikke chaperone-peptider i forbindelse med cellulær stress for at forhindre beskadigelse og aggregering af proteomet. Derfor giver varmechokproteinpeptidkomplekser (HSPPC) en cytobeskyttende virkning. Overekspression af varmechokproteiner er blevet beskrevet i maligne gliom- og medulloblastomceller. HSPPC-96 er en autolog tumor-afledt vaccine, der har været under klinisk undersøgelse til behandling af en række forskellige cancertyper, herunder voksen højgradigt gliom (HGG). Det er sammensat af 96-kilodalton (KDa) varmechokprotein, glycoprotein 96 (gp96), bundet til autologe tumor-afledte peptider. gp96-glykoproteinet i HSPPC-96 er et meget konserveret, rigeligt, ikke-polymorft stressprotein, der findes i alle celletyper i kroppen. Gp96 isoleret fra normalt væv eller tumorvæv findes i kompleks med peptider, der er specifikke for det oprindelige væv. Musemodeller har vist, at HSPPC-96 kun giver beskyttende immunitet til den tumor, hvorfra den er afledt, og ikke til genetisk adskilte tumorer eller normalt væv.

Når det injiceres i værten, interagerer HSPPC-96 med antigenpræsenterende celler (APC'er) via specifikke receptorer. Når først de er internaliseret af APC'erne, overføres peptiderne chaperoneret af HSP til major histocompatibility complex (MHC) klasse I og klasse II molekyler i intracellulære rum og udtrykkes til sidst på celleoverfladen. T-celler genkender derefter MHC-peptidkomplekserne og stimuleres. HSP-peptidkomplekser er unikke i deres evne til at fremkalde en antigenspecifik cytotoksisk T-cellerespons. Derudover rekrutteres klynge af differentiering 4 (CD4+) T-celler og naturlige dræberceller (NK) og tilføjer til den tumorassocierede immunitet.

Nogle fordele ved varmechokprotein-peptidvacciner til immunterapi er, at det fremkalder en klynge af differentiering (CD8+) T-cellerespons på trods af eksogen administration, det omgår behovet for identifikation af T-celleepitoper af individuelle kræftformer, og det minimerer mulighed for at generere epitopvarianter. Endvidere har varmechok-protein-peptidkomplekser fremkaldt tumorafstødning og CD8+ T-cellerespons uden adjuverende terapier. Varmechokprotein-peptidkomplekser, såsom HSPPC-96, kan isoleres fra humane tumorer, og når de injiceres tilbage i patienten, fra hvem de blev isoleret, kan de give en unik mulighed for at levere en vaccine, der er specifik for den pågældende patient.