Essai du vaccin Heat Shock Protein Peptide Complex-96 (HSPPC-96)

Immunothérapie pour les tumeurs cérébrales :

Bien qu'il soit généralement inefficace seul, il est reconnu depuis longtemps que le système immunitaire des hôtes porteurs de tumeurs (modèles humains et animaux) produit effectivement une réponse endogène à médiation immunitaire à la tumeur. Malheureusement, cette réponse immunitaire seule n'est pas suffisante pour combattre la tumeur. L'équilibre entre la réponse immunitaire et la régulation immunitaire atténue souvent cette réponse anti-tumorale. Plusieurs mécanismes au sein des hôtes porteurs de tumeurs compromettent l'efficacité de cette réponse immunitaire anti-tumorale, notamment de faibles niveaux d'expression de molécules co-stimulatrices telles que la famille B7 de ligands immunorégulateurs, la production locale de facteurs immunosuppresseurs par la tumeur et la capacité de la tumeur pour surexprimer les facteurs pro-survie échappant ainsi à la destruction par le système immunitaire de l'hôte. Cependant, beaucoup ont émis l'hypothèse que si cette réponse immunitaire pouvait être mieux exploitée et/ou amplifiée, il existe un potentiel de réponses tumorales accrues.

Un certain nombre d'observations spécifiques soutiennent l'utilisation de l'immunothérapie pour traiter les tumeurs cérébrales. Les données publiées soutiennent une corrélation possible entre l'immunosuppression médiée par le VIH et le développement de tumeurs gliales intracrâniennes. L'immunosuppression chez les greffés a également été impliquée dans le développement du gliome intracrânien. Cette hypothèse est également appuyée par de rares cas documentés de rémission à long terme de tumeurs cérébrales malignes à la suite d'une infection postopératoire importante. Ces observations ont alimenté l'idée qu'un système immunitaire renforcé peut conférer une certaine protection contre les tumeurs intracrâniennes. Dans cet esprit, une hypothèse est qu'une immunothérapie active réussie pour les patients atteints de tumeurs cérébrales nécessitera le développement d'un peptide spécifique ou de vaccins polyvalents dans le but de stimuler davantage le système immunitaire de l'hôte contre des antigènes spécifiques associés aux tumeurs.

Il a été bien établi que des souris peuvent être immunisées contre des tumeurs syngéniques. Des complexes protéine-peptide de choc thermique isolés d'une tumeur spécifique peuvent être utilisés pour susciter une immunité à la fois prophylactique et thérapeutique contre le cancer spécifique à partir duquel les préparations ont été isolées. La surexpression des complexes protéine de choc thermique-chaperone (HSPPC) dans les cellules tumorales cérébrales suggère que les HSPPC sont un antigène cible significatif pour un vaccin contre les tumeurs cérébrales. De plus, en plus de générer une immunité spécifique à la tumeur, la vaccination avec des complexes peptide-protéine de choc thermique dans des modèles animaux génère des réponses thérapeutiques. Étant donné qu'une réponse immunitaire n'a pas été largement évaluée pour les tumeurs cérébrales pédiatriques, cette étude testera l'innocuité et la faisabilité de la production et de l'administration d'un vaccin capable de générer une réponse immunitaire antitumorale autologue.

HSPPC-96 :

Les protéines de choc thermique sont régulées à la hausse avec des peptides chaperons spécifiques aux tissus dans le cadre du stress cellulaire pour prévenir les dommages et l'agrégation du protéome. Par conséquent, les complexes peptide-protéine de choc thermique (HSPPC) fournissent un effet cytoprotecteur. La surexpression des protéines de choc thermique a été décrite dans des cellules de gliome malin et de médulloblastome. HSPPC-96 est un vaccin autologue dérivé d'une tumeur qui a fait l'objet d'investigations cliniques pour le traitement de divers types de cancer, y compris le gliome de haut grade (HGG) chez l'adulte. Il est composé de la protéine de choc thermique de 96 kilodaltons (KDa), la glycoprotéine 96 (gp96), attachée à des peptides autologues dérivés de tumeurs. La glycoprotéine gp96 dans HSPPC-96 est une protéine de stress hautement conservée, abondante et non polymorphe présente dans tous les types de cellules du corps. La Gp96 isolée des tissus normaux ou tumoraux se trouve en complexe avec des peptides spécifiques du tissu d'origine. Des modèles de souris ont montré que HSPPC-96 confère une immunité protectrice uniquement à la tumeur dont elle est dérivée et non à des tumeurs génétiquement distinctes ou à des tissus normaux.

Lorsqu'il est injecté dans l'hôte, HSPPC-96 interagit avec les cellules présentatrices d'antigène (APC) via des récepteurs spécifiques. Une fois internalisés par les APC, les peptides chaperonnés par les HSP sont transférés aux molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I et de classe II dans les compartiments intracellulaires et éventuellement exprimés à la surface cellulaire. Les lymphocytes T reconnaissent alors les complexes MHC-peptide et sont stimulés. Les complexes HSP-peptide sont uniques dans leur capacité à provoquer une réponse des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques à l'antigène. De plus, des cellules T de groupe de différenciation 4 (CD4 +) et des cellules tueuses naturelles (NK) sont également recrutées, ajoutant à l'immunité associée à la tumeur.

Certains avantages des vaccins protéine-peptide de choc thermique pour l'immunothérapie sont qu'ils suscitent un groupe de réponses de cellules T de différenciation (CD8 +) malgré l'administration exogène, qu'ils contournent le besoin d'identification des épitopes de cellules T de cancers individuels et qu'ils minimisent la possibilité de générer des variants d'épitopes. De plus, les complexes protéine-peptide de choc thermique ont provoqué un rejet tumoral et une réponse des lymphocytes T CD8+ sans thérapies adjuvantes. Les complexes protéine-peptide de choc thermique, tels que HSPPC-96, peuvent être isolés de tumeurs humaines et, lorsqu'ils sont réinjectés au patient dont ils ont été isolés, peuvent présenter une opportunité unique de délivrer un vaccin spécifique à ce patient.