Próba szczepionki zawierającej białko szoku cieplnego Peptide Complex-96 (HSPPC-96).

Immunoterapia guzów mózgu:

Chociaż jest zwykle nieskuteczny sam, od dawna wiadomo, że układ odpornościowy gospodarzy z nowotworem (modele ludzkie i zwierzęce) rzeczywiście montuje endogenną odpowiedź immunologiczną na nowotwór. Niestety, sama ta odpowiedź immunologiczna nie wystarcza do zwalczania nowotworu. Równowaga odpowiedzi immunologicznej i regulacji immunologicznej często łagodzi tę odpowiedź przeciwnowotworową. Skuteczność tej przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej pogarsza kilka mechanizmów występujących u gospodarzy z nowotworem, w tym niski poziom ekspresji cząsteczek kostymulujących, takich jak ligandy regulujące układ odpornościowy z rodziny B7, lokalna produkcja czynników immunosupresyjnych w guzie i zdolność guza do nadeksprymować czynniki sprzyjające przetrwaniu, unikając w ten sposób zniszczenia przez układ odpornościowy gospodarza. Jednak wielu postawiło hipotezę, że jeśli ta odpowiedź immunologiczna może być lepiej wykorzystana i / lub wzmocniona, istnieje potencjał zwiększonej odpowiedzi guza.

Szereg konkretnych obserwacji przemawia za zastosowaniem immunoterapii w leczeniu guzów mózgu. Opublikowane dane potwierdzają możliwą korelację między immunosupresją, w której pośredniczy HIV, a rozwojem wewnątrzczaszkowych guzów glejowych. Immunosupresja u biorców przeszczepów jest również powiązana z rozwojem glejaka wewnątrzczaszkowego. Dalszym potwierdzeniem tej hipotezy są udokumentowane rzadkie przypadki długotrwałej remisji złośliwych guzów mózgu po znacznej infekcji pooperacyjnej. Obserwacje te podsyciły pomysł, że wzmocniony układ odpornościowy może zapewniać pewną ochronę przed guzami wewnątrzczaszkowymi. Mając to na uwadze, jedną z hipotez jest to, że skuteczna aktywna immunoterapia pacjentów z guzami mózgu będzie wymagać opracowania specyficznego peptydu lub poliwalentnych szczepionek w celu dalszej stymulacji układu odpornościowego gospodarza przeciwko specyficznym antygenom związanym z nowotworem.

Dobrze ustalono, że myszy można immunizować przeciwko nowotworom syngenicznym. Kompleksy białko-peptyd szoku cieplnego wyizolowane z określonego nowotworu można wykorzystać do wywołania zarówno profilaktycznej, jak i terapeutycznej odporności na określony nowotwór, z którego wyizolowano preparaty. Nadekspresja kompleksów białka szoku cieplnego z białkami opiekuńczymi (HSPPC) w komórkach guza mózgu sugeruje, że HSPPC są znaczącym antygenem docelowym dla szczepionki przeciw nowotworowi mózgu. Ponadto, oprócz generowania odporności swoistej dla nowotworu, szczepienie kompleksami peptydowymi białka szoku cieplnego w modelach zwierzęcych generuje odpowiedzi terapeutyczne. Ponieważ odpowiedź immunologiczna nie była szeroko oceniana w przypadku guzów mózgu u dzieci, niniejsze badanie przetestuje bezpieczeństwo i wykonalność produkcji i podawania szczepionki zdolnej do generowania autologicznej, przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej.

HSPPC-96:

Białka szoku cieplnego są regulowane w górę wraz ze specyficznymi tkankowo peptydami opiekuńczymi w warunkach stresu komórkowego, aby zapobiec uszkodzeniu i agregacji proteomu. Dlatego kompleksy peptydowe białek szoku termicznego (HSPPC) zapewniają efekt cytoprotekcyjny. Nadekspresję białek szoku cieplnego opisano w komórkach glejaka złośliwego i rdzeniaka. HSPPC-96 to autologiczna szczepionka pochodząca z guza, która była poddawana badaniom klinicznym pod kątem leczenia różnych rodzajów raka, w tym glejaka dorosłego o wysokim stopniu złośliwości (HGG). Składa się z białka szoku cieplnego o masie 96 kilodaltonów (KDa), glikoproteiny 96 (gp96), przyłączonej do autologicznych peptydów pochodzących z guza. Glikoproteina gp96 w HSPPC-96 jest wysoce konserwatywnym, obfitym, niepolimorficznym białkiem stresowym występującym w każdym typie komórek organizmu. Gp96 wyizolowany z tkanek prawidłowych lub nowotworowych znajduje się w kompleksie z peptydami, które są specyficzne dla oryginalnej tkanki. Modele myszy wykazały, że HSPPC-96 nadaje ochronną odporność tylko guzowi, z którego pochodzi, a nie genetycznie odrębnym nowotworom lub prawidłowej tkance.

Po wstrzyknięciu gospodarzowi HSPPC-96 oddziałuje z komórkami prezentującymi antygen (APC) poprzez specyficzne receptory. Po internalizacji przez APC, peptydy otoczone przez HSP są przenoszone do głównych cząsteczek kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy I i klasy II w przedziałach wewnątrzkomórkowych i ostatecznie ulegają ekspresji na powierzchni komórki. Następnie komórki T rozpoznają kompleksy MHC-peptyd i są stymulowane. Kompleksy HSP-peptyd są wyjątkowe pod względem zdolności do wywoływania swoistej dla antygenu cytotoksycznej odpowiedzi komórek T. Dodatkowo rekrutowane są również skupiska komórek T różnicowania 4 (CD4+) i komórek naturalnych zabójców (NK), co zwiększa odporność związaną z nowotworem.

Niektóre zalety szczepionek z białkiem szoku cieplnego i peptydem do immunoterapii polegają na tym, że wywołują klaster różnicowania (CD8 +) odpowiedzi komórek T pomimo egzogennego podawania, omijają potrzebę identyfikacji epitopów komórek T poszczególnych nowotworów i minimalizują możliwość generowania wariantów epitopów. Ponadto kompleksy białko-peptyd szoku cieplnego wywołały odrzucenie nowotworu i odpowiedź komórek T CD8 + bez terapii adiuwantowych. Kompleksy białko-peptyd szoku cieplnego, takie jak HSPPC-96, można wyizolować z ludzkich guzów, a po wstrzyknięciu z powrotem pacjentowi, od którego zostały wyizolowane, mogą stanowić wyjątkową okazję do dostarczenia szczepionki swoistej dla tego pacjenta.