Studie RISCAID: Remote ISchemic Conditioning for Angiopathy in Diabetes (RISCAID)

Cíl Hlavním cílem této studie je zjistit, zda dlouhodobé ambulantní vzdálené ischemické kondicionování může zlepšit symptomy a známky onemocnění periferních tepen a pocit posílení u pacientů s diabetem 2. typu.

Dosavadní stav techniky Onemocnění periferních tepen (PAD) je v komunitě pacientů s diabetem velkou výzvou. Prevalence PAD u diabetiků převyšuje prevalenci u nediabetických jedinců a odhaduje se, že je asi 26 % u diabetiků starších 65 let a 71 % u pacientů starších 70 let. PAD je hlavní příčinou vředů na nohou a amputací dolních končetin, což má velké socioekonomické důsledky. Hlavní možností léčby komplikace je operační revaskularizace, která je u diabetiků spojena se zvýšenou mírou komplikací a mortalitou ve srovnání s pacienty bez diabetu. Farmakologická léčba např. antiagregační léky u pacientů s PAD prokázaly, že účinek na docházkovou vzdálenost nebyl zaveden jako standardní léčba.

Existuje tedy potřeba nových možností léčby pro pacienty s diabetem s PAD. Vzdálené ischemické kondicionování (RIC) je neinvazivní nefarmakologická léčba, u které bylo prokázáno, že zmírňuje poškození tkáně způsobené ischemií, snižuje velikost infarktu u pacientů s akutním infarktem myokardu, snižuje poškození orgánů u pacientů podstupujících transplantaci a má neuroprotektivní účinky u pacientů. s mrtvicí.

Léčba RIC sestává z krátkých opakujících se období ischemie indukované v končetině, např. paže. Má se za to, že účinek RIC je zprostředkován jak neuronálními, tak humorálními cestami, avšak mechanismy za tím nejsou plně pochopeny.

Bylo prokázáno, že RIC má příznivé účinky zmírněním aktivace a agregace krevních destiček, zlepšením endoteliální funkce, zlepšením mikrocirkulace, snížením funkce neutrofilů, snížením exprese zánětlivých genů, zlepšením mitochondriální funkce a indukcí změn ve složení sérových lipidů. několik dlouhodobých studií léčby RIC ukázalo, že léčba RIC dvakrát denně po dobu 300 dnů je proveditelná. Studie ukázala, že RIC může snížit recidivu mrtvice

. Žádné studie v současnosti nezkoumají účinek dlouhodobého RIC na PAD u pacientů s diabetem (Clinicaltrials.gov vyhledávání 22. října 2015), koncept byl však nedávno prezentován v literatuře. Dvě studie se zabývaly akutním účinkem jedné léčby RIC na vzdálenost chůze u nediabetických pacientů s klaudikacemi. Výsledky byly neprůkazné kvůli malé velikosti vzorků, ale byl prokázán trend ke zlepšení. Je však pravděpodobné, že k prokázání příznivého účinku RIC na patologii stojící za klaudikacemi – vaskulární a neuronální poškození je potřeba dlouhodobá léčba RIC.

Hypotéza Předpokládáme, že dlouhodobá léčba RIC může zlepšit PAD. PAD je způsobena jak mikro-, tak makrovaskulárním deficitem. Snížená mikrovaskulární cirkulace může vést k poškození distálního nervu, což může snížit periferní oběh a způsobit degeneraci tkáně. Snížená makrovaskulární funkce je přímou příčinou periferní ischemie (2). Je možné, že RIC by mohla výše zmíněnými mechanismy utlumit patofyziologické procesy v mikro- a mikrovaskulatuře související s PAD a tím zlepšit jak neuronální, tak vaskulární funkci.

Současné klinické důkazy o prospěšných účincích RIC tak mohou být převedeny do nové bezpečné a jednoduché neinvazivní nefarmakologické léčby PAD u pacientů s diabetem, která brání progresi do kritické ischemie a amputace.

Také předpokládáme, že domácí a samoobslužná léčba RIC může zlepšit pocit posílení u pacientů s nekritickým onemocněním periferních tepen a diabetem 2. typu.

Cíle a metody

Primární cíl:

studovat základní mechanismy účinků dlouhodobé ambulantní RIC zkoumáním účinku na vaskulární funkci, neuronální funkci, markery zánětu, oxidativního stresu a endoteliální dysfunkce a lipidomické profily.

Sekundárním cílem je studovat zkušenosti s používáním léčby RIC se zaměřením na bariéry, které ovlivňují přijetí léčby RIC, a účinky léčby na kvalitu života a posílení postavení.

Návrh studie Studie se bude skládat z jednocentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie.

Pokus bude proveden za účelem prozkoumání příznivých účinků léčby RIC na výsledky studie popsané níže. Léčba RIC bude trvat 12 týdnů a do studie bude zahrnuto 40 pacientů ze Steno Diabetes Center. Všechny testy a analýzy budou provedeny ve Steno Diabetes Center, očekávají se na markery zánětu a oxidačního stresu, které budou prováděny na Oddělení zánětu, Německé diabetologické centrum a Ústav klinické diabetologie, Německé diabetologické centrum. Veškeré potřebné vybavení je k dispozici na studijních místech.

Většina současných znalostí o příznivých účincích RIC uvedených výše pochází z krátkodobých studií (trvání = 1 den. 20 dní na jednu studii) s malými populacemi (n ≤ 40). Je tedy pravděpodobné, že uspořádání studie přinese významné rozdíly ve výsledcích mezi rameny studie. Studie může také naznačit, zda po léčbě RIC nastanou změny ve výsledcích.

Pro kvalitativní část studie budou na začátku a na konci studie vyplněny příslušné dotazníky. Kromě toho bude 15 náhodných pacientů požádáno, aby se během posledních 4 týdnů léčby zúčastnili pohovorů „nahlas“.

Výpočet síly RIC prokázal zvýšení tkáňového kyslíkového napětí (míra mikrocirkulace) v krátkodobé studii předpokládáme, že léčba RIC zvýší tkáňové kyslíkové napětí v chodidlech (primární výsledek) o 13 % (SD = 10 %). Při 90% síle a hladině oboustranné významnosti 0,05 je velikost vzorku potřebná k detekci této změny 16 v každé skupině – celkem 32 účastníků. Vezmeme-li v úvahu poměr předčasného ukončení ve výši 10 % a vzhledem k nepřesné povaze tohoto výpočtu síly, bude velikost vzorku studie 20 pacientů v každé skupině.

Statistika Účinky léčby na ukazatele výsledku budou odhadnuty pomocí logistické regresní analýzy celého případu. V případě potřeby budou výsledné proměnné logaritmicky transformovány pomocí přirozeného logaritmu, aby byly v případě potřeby splněny modelové předpoklady distribuce reziduí modelu. Ve všech modelech budou zkoumány interakce mezi pohlavím a všemi determinanty, aby se prozkoumaly možné rozdíly v interakcích mezi pohlavími. Použije se hladina významnosti 5 %.

Analýzy budou prováděny pomocí SAS verze 9.3 (SAS Institute, Cary, NC). Přerušení účasti jedné osoby ve studii nebo zrušení celé studie Lékař odpovědný za studii může kdykoli přerušit studii z jakéhokoli důvodu, např. z bezpečnostních důvodů. Odpovědný lékař může ukončit účast kteréhokoli jednotlivého účastníka, pokud je odvolán informovaný souhlas, účastník chce otěhotnět nebo otěhotnět, pokud účastník nedodržuje protokol studie. Účastník může svou účast kdykoli bez udání důvodu odvolat, což neovlivní léčbu účastníka ve Steno Diabetes centru.

Ukládání dat Všechny postupy a zařízení pro manipulaci s daty a jejich ukládání se budou řídit pravidly a předpisy Datatilsynet. Před zahájením studie bude požadováno povolení od Datatilsynet ke shromažďování a ukládání dat.

Všechna data z budou uložena ve Steno Diabetes Center, Niels Steensens Vej 4, v Gentofte, Dánsko. Žádné citlivé údaje nebudou sdíleny se spolupracovníky mimo Steno Diabetes Center. Údaje o analýzách provedených v Německém diabetologickém ústavu budou zpracovány pouze s použitím čísla stopy pacientů.

Všechna data shromážděná na papíře během klinického vyšetření budou uložena v uzamčeném archivu ve Steno Diabetes Center.

Publikační data vlastní Steno Diabetes Center A/S. Pozitivní (významné), negativní (nevýznamné) a neprůkazné výsledky budou zveřejněny, jakmile to bude vědecky zdůvodnitelné.

Význam a perspektivy Pokud projekt prokáže účinek RIC na PAD, dalším krokem bude otestovat léčebnou metodu ve větší studii, kde bude primárním výstupem vzdálenost chůze. Je také možné, že by z léčby mohli profitovat pacienti s vředy na nohou a pacienti s kritickou periferní ischemií.

Léčba RIC by se mohla ukázat jako atraktivní nefarmakologická nechirurgická možnost léčby pro velkou populaci pacientů s diabetem. Výsledkem studie bude 5 publikací o účinnosti RIC na neuronální funkci, na vaskulární funkci, na lipidomické profily, na marker zánětu a oxidačního stresu (předběžné názvy článků jsou uvedeny v příloze 3) a na posílení postavení pacienta a kvalitu života. Studii doporučuje nezávislý profesor kardiologie (příloha 4).

Možná omezení Je diskutováno, zda diabetes může či nemůže zeslabit účinnost léčby RIC. Údaje z randomizovaných klinických studií jsou protichůdné. Protože pacienti v současné studijní populaci budou mít určitý stupeň neuropatie, může to zmírnit účinek RIC na naše výsledky. Nedávná studie však prokázala účinek RIC na diabetické vředy na nohou, což je v rozporu s výše uvedenou hypotézou, protože všichni diabetici s vředy na nohou mají určitý stupeň neuropatie.