Estudo RISCAID: Condicionamento ISquêmico Remoto para Angiopatia em Diabetes (RISCAID)

Objetivo O objetivo principal deste estudo é investigar se o condicionamento isquêmico remoto ambulatorial de longo prazo pode melhorar os sintomas e sinais de doença arterial periférica e a sensação de empoderamento em pacientes com diabetes tipo 2.

Antecedentes A doença arterial periférica (DAP) é um grande desafio na comunidade de pacientes com diabetes. A prevalência de DAP em pacientes com diabetes supera a de indivíduos não diabéticos e é estimada em cerca de 26% em pacientes com diabetes acima de 65 anos de idade e 71% em pacientes com mais de 70 anos. A DAP é a principal causa de úlceras nos pés e amputações de membros inferiores, o que tem grandes implicações socioeconômicas. A principal opção de tratamento para a complicação é a revascularização operatória, que em pacientes com diabetes está associada a taxas aumentadas de complicações e mortalidade em comparação com pacientes não diabéticos. O tratamento farmacológico com, e. drogas antiplaquetárias em pacientes com DAP mostraram efeito na distância percorrida não foi endossada como tratamento padrão.

Assim, há necessidade de novas opções de tratamento para pacientes diabéticos com PAD. O condicionamento isquêmico remoto (RIC) é um tratamento não invasivo e não farmacológico que demonstrou atenuar o dano tecidual causado pela isquemia, reduzindo o tamanho do infarto em pacientes com infarto agudo do miocárdio, reduzindo o dano a órgãos em pacientes submetidos a transplante e tendo efeitos neuroprotetores em pacientes com AVC.

O tratamento com RIC consiste em breves períodos repetitivos de isquemia induzida em uma extremidade, por ex. um braço. Acredita-se que o efeito do RIC seja mediado por vias neuronais e humorais, porém os mecanismos por trás não são totalmente compreendidos.

O RIC demonstrou ter efeitos benéficos ao atenuar a ativação e agregação plaquetária, melhorar a função endotelial, melhorar a microcirculação, diminuir a regulação da função dos neutrófilos, diminuir a expressão de genes inflamatórios, melhorar a função mitocondrial e induzir alterações na composição lipídica sérica. poucos estudos de tratamento de RIC de longo prazo mostraram que o tratamento de RIC duas vezes ao dia por 300 dias é viável. O estudo mostrou que o RIC pode reduzir a recorrência de AVC

. Atualmente, nenhum estudo está investigando o efeito do RIC de longo prazo na DAP em pacientes com diabetes (Clinicaltrials.gov pesquisa 22 de outubro de 2015), o conceito foi recentemente apresentado na literatura. Dois estudos abordaram o efeito agudo de um tratamento RIC na distância percorrida em pacientes não diabéticos com claudicação. Os resultados foram inconclusivos devido ao pequeno tamanho da amostra, mas uma tendência de melhora foi mostrada. No entanto, é provável que o tratamento RIC a longo prazo seja necessário para mostrar um efeito benéfico do RIC na patologia por trás da claudicação - dano vascular e neuronal.

Hipótese Nossa hipótese é que o tratamento de longo prazo com RIC pode melhorar a DAP. A DAP é causada por déficits micro e macrovasculares. A circulação microvascular reduzida pode levar a danos nos nervos distais que, por sua vez, podem reduzir a circulação periférica e causar degeneração tecidual. A redução da função macrovascular é uma causa direta de isquemia periférica (2). É possível que o RIC possa atenuar os processos fisiopatológicos na micro e microvasculatura relacionados à DAP pelos mecanismos acima mencionados e, assim, melhorar a função neuronal e vascular.

Assim, a presente evidência clínica dos efeitos benéficos do RIC pode ser traduzida em um novo tratamento seguro e simples, não invasivo e não farmacológico da DAP em pacientes diabéticos, evitando a progressão para isquemia crítica e amputação.

Também levantamos a hipótese de que o tratamento domiciliar e autoadministrado com RIC pode melhorar a sensação de empoderamento em pacientes com doença arterial periférica não crítica e diabetes tipo 2.

Objetivos e Métodos

Objetivo primário:

estudar os mecanismos subjacentes dos efeitos do RIC ambulatorial de longo prazo, investigando o efeito na função vascular, função neuronal, marcadores de inflamação, estresse oxidativo e disfunção endotelial e perfis lipidômicos.

O objetivo secundário é estudar a experiência do uso do tratamento RIC e com foco nas barreiras que afetam a aceitação do tratamento RIC e os efeitos do tratamento na qualidade de vida e no empoderamento.

Desenho do estudo O estudo consistirá em um estudo controlado por placebo, randomizado, duplo-cego, de centro único.

O estudo será realizado para investigar os efeitos benéficos do tratamento com RIC nos resultados do estudo descritos abaixo. A duração do tratamento RIC será de 12 semanas e 40 pacientes do Steno Diabetes Center serão incluídos no estudo. Todos os testes e análises serão realizados no Steno Diabetes Center, exceto para marcadores de inflamação e estresse oxidativo, que serão realizados no Departamento de Inflamação, Centro Alemão de Diabetes e Instituto de Diabetologia Clínica, Centro Alemão de Diabetes. Todas as instalações necessárias estão disponíveis nos locais de estudo.

A maior parte do conhecimento atual dos efeitos benéficos do RIC listados acima veio de ensaios de curto prazo (duração = 1 dia. 20 dias para um estudo) com populações pequenas (n ≤ 40). Portanto, é plausível que a configuração do estudo produza diferenças significativas nos resultados entre os braços do estudo. O estudo também pode indicar se ocorrerão mudanças nos resultados após o tratamento com RIC.

Para a parte qualitativa do estudo, os questionários relevantes serão preenchidos na linha de base e no final do estudo. Além disso, 15 pacientes aleatórios serão convidados a participar de entrevistas "pensar em voz alta" nas últimas 4 semanas de tratamento.

Cálculo de potência O RIC demonstrou aumentar a tensão de oxigênio nos tecidos (uma medida da microcirculação) em um estudo de curto prazo, levantamos a hipótese de que o tratamento com RIC aumentará a tensão de oxigênio nos tecidos nos pés (resultado primário) em 13% (DP = 10%). Com poder de 90% e um nível de significância bilateral de 0,05, o tamanho da amostra necessário para detectar essa mudança é de 16 em cada grupo - 32 participantes no total. Considerando uma taxa de desistência de 10% e dada a natureza imprecisa desse cálculo de poder, o tamanho da amostra do estudo será de 20 pacientes em cada grupo.

Estatísticas Os efeitos do tratamento nas medidas de resultado serão estimados usando análises de regressão logística de caso completo. Se necessário, as variáveis ​​de resultado serão transformadas em log usando o logaritmo natural para atender às suposições do modelo da distribuição dos resíduos do modelo, se necessário. As interações entre sexo e todos os determinantes serão investigadas em todos os modelos para investigar possíveis diferenças nas interações sexuais. Será utilizado um nível de significância de 5%.

As análises serão realizadas usando SAS versão 9.3 (SAS Institute, Cary, NC). Descontinuação da participação de uma única pessoa no estudo ou cancelamento de todo o estudo O médico responsável pelo estudo pode interromper o estudo a qualquer momento por qualquer motivo, por exemplo, por questões de segurança. O médico responsável pode interromper a participação de qualquer participante se o consentimento informado for retirado, se a participante quiser engravidar ou engravidar, se a participante não seguir o protocolo do estudo. Um participante pode desistir de sua participação sem justificativa a qualquer momento e isso não influenciará o tratamento no Steno Diabetes Center do participante.

Armazenamento de dados Todos os procedimentos e instalações para manuseio e armazenamento de dados seguirão as regras e regulamentos da Datatilsynet. A permissão da Datatilsynet para coletar e armazenar os dados será solicitada antes do início do estudo.

Todos os dados serão armazenados no Steno Diabetes Center, Niels Steensens Vej 4, em Gentofte, Dinamarca. Nenhum dado pessoal sensível será compartilhado com colaboradores fora do Steno Diabetes Center. Os dados das análises feitas no Instituto Alemão de Diabetes serão manipulados apenas pelo uso do número da trilha do paciente.

Todos os dados coletados em papel durante o exame clínico serão armazenados em um arquivo trancado no Steno Diabetes Center.

Os dados de publicação são de propriedade do Steno Diabetes Center A/S. Resultados positivos (significativos), negativos (não significativos) e inconclusivos serão publicados assim que for cientificamente justificável.

Significado e perspectivas Se o projeto mostrar um efeito do RIC na PAD, o próximo passo será testar o método de tratamento em um estudo maior onde a distância percorrida será o resultado primário. Também é possível que pacientes com úlceras nos pés e pacientes com isquemia periférica crítica possam se beneficiar do tratamento.

O tratamento com RIC pode ser uma opção atraente de tratamento não farmacológico e não cirúrgico para uma grande população de pacientes com diabetes. O estudo resultará em 5 publicações sobre a eficácia do RIC na função neuronal, na função vascular, nos perfis lipidômicos, no marcador de inflamação e estresse oxidativo (os títulos provisórios dos artigos estão listados no Apêndice 3) e na capacitação do paciente e na qualidade de vida. O estudo é recomendado por um professor independente de Cardiologia (Apêndice 4).

Possíveis limitações Discute-se se o diabetes pode ou não atenuar a eficácia do tratamento com RIC. Dados de ensaios clínicos randomizados são conflitantes. Como os pacientes da população do presente estudo terão algum grau de neuropatia, isso pode atenuar o efeito do RIC em nossos resultados. No entanto, um estudo recente mostrou um efeito do RIC nas úlceras do pé diabético contradizendo a hipótese acima mencionada, pois todos os pacientes diabéticos com úlceras no pé apresentam algum grau de neuropatia.