RISCAID-onderzoek: externe ISchemische conditionering voor angiopathie bij diabetes (RISCAID)

Doel Het belangrijkste doel van deze studie is om te onderzoeken of langdurige ambulante ischemische conditionering op afstand de symptomen en tekenen van perifere arteriële ziekte en het gevoel van empowerment bij patiënten met diabetes type 2 kan verbeteren.

Achtergrond Perifere arteriële ziekte (PAD) is een enorme uitdaging in de gemeenschap van diabetespatiënten. De prevalentie van PAD bij diabetespatiënten overtreft die van niet-diabetici en wordt geschat op ongeveer 26% bij diabetespatiënten ouder dan 65 jaar en 71% bij patiënten ouder dan 70 jaar. PAD is de belangrijkste oorzaak van voetulcera en amputaties van de onderste ledematen, wat grote sociaaleconomische gevolgen heeft . De belangrijkste behandelingsoptie voor de complicatie is operatieve revascularisatie, wat bij diabetespatiënten gepaard gaat met hogere complicaties en mortaliteit in vergelijking met niet-diabetespatiënten. Farmacologische behandeling met b.v. bloedplaatjesaggregatieremmers bij patiënten met PAD hebben aangetoond dat het effect op loopafstand niet wordt goedgekeurd als standaardbehandeling.

Er is dus behoefte aan nieuwe behandelingsmogelijkheden voor diabetespatiënten met PAD. Remote Ischaemic Conditioning (RIC) is een niet-invasieve, niet-farmacologische behandeling waarvan is aangetoond dat het de door ischemie veroorzaakte weefselschade verzacht, de infarctgrootte bij patiënten met een acuut myocardinfarct verkleint, orgaanschade bij patiënten die een transplantatie ondergaan vermindert en neuroprotectieve effecten heeft bij patiënten met een beroerte.

RIC-behandeling bestaat uit korte herhaalde perioden van ischemie die wordt geïnduceerd in een extremiteit, b.v. een arm. Er wordt aangenomen dat het effect van RIC wordt gemedieerd via zowel neuronale als humorale routes, maar de mechanismen erachter worden niet volledig begrepen.

Van RIC is aangetoond dat het gunstige effecten heeft door de activatie en aggregatie van bloedplaatjes te verminderen, de endotheliale functie te verbeteren, de microcirculatie te verbeteren, de neutrofielenfunctie omlaag te reguleren, de genexpressie van ontstekingen omlaag te brengen, de mitochondriale functie te verbeteren en veranderingen in de samenstelling van serumlipiden teweeg te brengen. enkele langdurige RIC-behandelingsstudies hebben aangetoond dat tweemaal daagse RIC-behandeling gedurende 300 dagen haalbaar is. De studie toonde aan dat RIC het opnieuw optreden van een beroerte kan verminderen

. Er zijn momenteel geen studies die het effect onderzoeken van langdurige RIC op PAD bij diabetespatiënten (Clinicaltrials.gov search 22 oktober 2015), is het concept echter onlangs in de literatuur gepresenteerd. Twee onderzoeken hebben het acute effect van één RIC-behandeling op de loopafstand bij niet-diabetische patiënten met claudicatio onderzocht. De resultaten waren niet doorslaggevend vanwege de kleine steekproefomvang, maar er was een trend in de richting van verbetering zichtbaar. Het is echter waarschijnlijk dat langdurige RIC-behandeling nodig is om een ​​gunstig effect van RIC op de pathologie achter claudicatio - vasculaire en neuronale schade - aan te tonen.

Hypothese We veronderstellen dat de langdurige RIC-behandeling PAD kan verbeteren. PAD wordt veroorzaakt door zowel micro- als macrovasculaire stoornissen. Verminderde microvasculaire circulatie kan leiden tot distale zenuwbeschadiging die op zijn beurt zowel de perifere circulatie kan verminderen als weefseldegeneratie kan veroorzaken. Verminderde macrovasculaire functie is een directe oorzaak van perifere ischemie (2). Het is mogelijk dat RIC de pathofysiologische processen in de micro- en microvasculatuur gerelateerd aan PAD zou kunnen verzwakken door de bovengenoemde mechanismen en daardoor zowel de neuronale als de vasculaire functie zou verbeteren.

Het huidige klinische bewijs van de gunstige effecten van RIC kan dus worden vertaald in een nieuwe veilige en eenvoudige niet-invasieve niet-farmacologische behandeling van PAD bij diabetespatiënten, waarmee progressie naar kritieke ischemie en amputatie wordt voorkomen.

We veronderstellen ook dat thuisgebaseerde en zelf-toegediende RIC-behandeling het gevoel van empowerment kan verbeteren bij patiënten met niet-kritieke perifere arteriële ziekte en diabetes type 2.

Doelen en methoden

Hoofddoel:

om de onderliggende mechanismen van de effecten van langdurige ambulante RIC te bestuderen door het effect op vasculaire functie, neuronale functie, markers van ontsteking, oxidatieve stress en endotheliale disfunctie en lipidomische profielen te onderzoeken.

Secundair doel om de ervaring van het gebruik van RIC-behandeling te bestuderen en met de nadruk op barrières die de acceptatie van de RIC-behandeling beïnvloeden, en de effecten van behandeling op de levenskwaliteit en empowerment.

Studieopzet De studie zal bestaan ​​uit een single-center gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

De proef zal worden uitgevoerd om de gunstige effecten van RIC-behandeling op de hieronder beschreven onderzoeksresultaten te onderzoeken. De duur van de RIC-behandeling zal 12 weken zijn en 40 patiënten van het Steno Diabetes Center zullen in de studie worden opgenomen. Alle tests en analyses zullen worden uitgevoerd in het Steno Diabetes Center, behalve voor markers van ontsteking en oxidatieve stress, die zullen worden uitgevoerd in de afdeling Inflammatie, het Duitse Diabetescentrum en het Instituut voor Klinische Diabetologie, het Duitse Diabetescentrum. Op de studieplekken zijn alle benodigde faciliteiten aanwezig.

De meeste huidige kennis van de gunstige effecten van RIC die hierboven zijn vermeld, is afkomstig van kortetermijnproeven (duur = 1 dag). 20 dagen voor één studie) met kleine populaties (n ≤ 40). Het is dus aannemelijk dat de onderzoeksopzet significante verschillen in uitkomsten tussen de onderzoeksarmen zal opleveren. De studie kan ook aangeven of er veranderingen in de uitkomsten zullen optreden na de RIC-behandeling.

Voor het kwalitatieve deel van de studie zullen relevante vragenlijsten worden ingevuld bij de nulmeting en aan het einde van de studie. Daarnaast zullen 15 willekeurige patiënten worden gevraagd om "hardopdenk"-interviews bij te wonen in de laatste 4 weken van de behandeling.

Vermogensberekening RIC heeft aangetoond dat het de weefselzuurstofspanning (een maat voor microcirculatie) verhoogt. In een kortetermijnstudie veronderstellen we dat RIC-behandeling de weefselzuurstofspanning in de voeten zal verhogen (primair resultaat) met 13% (SD = 10%). Met 90% power en een tweezijdig significantieniveau van 0,05 is de steekproefomvang die nodig is om deze verandering te detecteren 16 in elke groep - 32 deelnemers in totaal. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 10% en gezien de onnauwkeurige aard van deze powerberekening, zal de steekproefomvang van de studie 20 patiënten in elke groep zijn.

Statistieken De effecten van behandeling op uitkomstmaten zullen worden geschat door gebruik te maken van complete-case logistische regressieanalyses. Indien nodig zullen uitkomstvariabelen log-getransformeerd worden met behulp van de natuurlijke logaritme om indien nodig te voldoen aan de modelaannames van de verdeling van de modelresiduen. Interacties tussen sekse en alle determinanten zullen in alle modellen worden onderzocht om mogelijke sekse-interactieverschillen te onderzoeken. Er wordt een significantieniveau van 5% gehanteerd.

Analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van SAS versie 9.3 (SAS Institute, Cary, NC). Stopzetting van de deelname van één persoon aan de studie of annulering van de volledige studie De arts die verantwoordelijk is voor de studie kan op elk moment de studie stopzetten om welke reden dan ook, b.v. voor veiligheidsoverwegingen. De verantwoordelijke arts kan de deelname van een enkele deelnemer stopzetten als de geïnformeerde toestemming wordt ingetrokken, als een deelnemer zwanger wil worden of zwanger wil worden, als een deelnemer het onderzoeksprotocol niet volgt. Een deelnemer kan op elk moment zonder opgaaf van redenen zijn deelname intrekken en dit heeft geen invloed op de behandeling bij Steno Diabetes Centrum van de deelnemer.

Gegevensopslag Alle procedures en voorzieningen voor gegevensverwerking en -opslag volgen de regels en voorschriften van Datatilsynet. Toestemming van Datatilsynet voor het verzamelen en opslaan van de gegevens zal voorafgaand aan de start van het onderzoek worden gevraagd.

Alle gegevens van worden opgeslagen in het Steno Diabetes Center, Niels Steensens Vej 4, in Gentofte, Denemarken. Persoonsgevoelige gegevens worden niet gedeeld met medewerkers buiten Steno Diabetes Center. Gegevens over analyses die zijn uitgevoerd bij het Duitse Diabetes Instituut worden alleen behandeld met behulp van het patiëntendossiernummer.

Alle gegevens die tijdens het klinisch onderzoek op papier worden verzameld, worden opgeslagen in een afgesloten archief bij Steno Diabetes Center.

Publicatiegegevens zijn eigendom van Steno Diabetes Center A/S. Positieve (significante), negatieve (niet-significante) en onduidelijke resultaten worden gepubliceerd zodra dit wetenschappelijk verantwoord is.

Betekenis en perspectieven Als het project een effect van RIC op PAD aantoont, is de volgende stap het testen van de behandelmethode in een grotere proef waarbij loopafstand de primaire uitkomst zal zijn. Ook is het mogelijk dat patiënten met voetulcera en patiënten met kritieke perifere ischemie baat kunnen hebben bij de behandeling.

RIC-behandeling zou een aantrekkelijke niet-farmacologische, niet-chirurgische behandelingsoptie kunnen blijken te zijn voor een grote populatie diabetespatiënten. De proef zal resulteren in 5 publicaties over de werkzaamheid van RIC op de neuronale functie, op de vasculaire functie, op lipidomische profielen, op markers van inflammatie en oxidatieve stress (voorlopige titels van artikelen staan ​​vermeld in Bijlage 3) en empowerment van de patiënt en kwaliteit van leven. Het onderzoek wordt aanbevolen door een onafhankelijk hoogleraar Cardiologie (bijlage 4).

Mogelijke beperkingen Er wordt gedebatteerd of diabetes de werkzaamheid van RIC-behandeling al dan niet kan verminderen. Gegevens uit gerandomiseerde klinische onderzoeken zijn tegenstrijdig. Aangezien de patiënten in de huidige onderzoekspopulatie een zekere mate van neuropathie zullen hebben, kan dit het effect van RIC op onze uitkomsten verminderen. Een recente studie heeft echter aangetoond dat RIC een effect heeft op diabetische voetulcera, wat in tegenspraak is met de bovengenoemde hypothese, aangezien alle diabetespatiënten met voetulcera een zekere mate van neuropathie hebben.