RISCAID-studie: Fjern ISchemic Conditioning for Angiopathy In Diabetes (RISCAID)

Mål Hovedmålet med denne studien er å undersøke om langsiktig ambulatorisk fjern iskemisk kondisjonering kan forbedre symptomer og tegn på perifer arteriell sykdom og følelsen av empowerment hos pasienter med type 2 diabetes.

Bakgrunn Perifer arteriell sykdom (PAD) er en stor utfordring i samfunnet av diabetespasienter. Prevalensen av PAD hos diabetespasienter overstiger den for ikke-diabetikere og er estimert til å være omtrent 26 % hos diabetespasienter over 65 år og 71 % hos pasienter over 70 år. PAD er hovedårsaken til fotsår og amputasjoner av nedre ekstremiteter, noe som har store sosioøkonomiske implikasjoner. Hovedbehandlingsalternativet for komplikasjonen er operativ revaskularisering som hos diabetespasienter er assosiert med økte komplikasjoner og dødelighet sammenlignet med ikke-diabetespasienter. Farmakologisk behandling med f.eks. blodplatehemmende legemidler hos pasienter med PAD har vist effekt på gangavstand har ikke blitt godkjent som standardbehandling.

Det er derfor behov for nye behandlingstilbud for diabetespasienter med PAD. Remote ischemic conditioning (RIC) er en ikke-invasiv ikke-farmakologisk behandling som har vist seg å dempe vevsskade forårsaket av iskemi, redusere infarktstørrelsen hos pasienter med akutt hjerteinfarkt, redusere organskader hos pasienter som gjennomgår transplantasjon og ha nevrobeskyttende effekter hos pasienter. med slag.

RIC-behandling består av korte gjentatte perioder med iskemi indusert i en ekstremitet, f.eks. en arm. Det antas at effekten av RIC formidles gjennom både nevronale og humorale veier, men mekanismene bak er ikke fullt ut forstått.

RIC har vist seg å ha gunstige effekter ved å dempe blodplateaktivering og aggregering, forbedre endotelfunksjon, forbedring av mikrosirkulasjon, nedregulering av nøytrofilfunksjon, nedregulering av inflammatorisk genuttrykk, forbedre mitokondriell funksjon og indusere endringer i serumlipidsammensetning. få langsiktige RIC-behandlingsstudier har vist at to ganger daglig RIC-behandling i 300 dager er mulig. Studien viste at RIC kunne redusere tilbakefall av hjerneslag

. Ingen studier undersøker for tiden effekten av langsiktig RIC på PAD hos diabetespasienter (Clinicaltrials.gov søk 22. oktober 2015), har imidlertid konseptet nylig blitt presentert i litteraturen. To studier har tatt for seg den akutte effekten av én RIC-behandling på gangavstand hos ikke-diabetespasienter med claudicatio. Resultatene var usikre på grunn av små utvalgsstørrelser, men en trend mot forbedring ble vist. Det er imidlertid sannsynlig at langvarig RIC-behandling er nødvendig for å vise en gunstig effekt av RIC på patologien bak claudicatio - vaskulær og nevronal skade.

Hypotese Vi antar at den langsiktige RIC-behandlingen kan forbedre PAD. PAD er forårsaket av både mikro- og makrovaskulære underskudd. Redusert mikrovaskulær sirkulasjon kan føre til distale nerveskader som igjen både kan redusere perifer sirkulasjon og forårsake vevsdegenerasjon. Redusert makrovaskulær funksjon er en direkte årsak til perifer iskemi (2). Det er mulig at RIC kan dempe de patofysiologiske prosessene i mikro- og mikrovaskulaturen relatert til PAD ved de ovennevnte mekanismene og derved forbedre både nevronal og vaskulær funksjon.

Dermed kan det nåværende kliniske beviset på de gunstige effektene av RIC oversettes til en ny sikker og enkel ikke-invasiv ikke-farmakologisk behandling av PAD hos diabetespasienter, som forhindrer progresjon til kritisk iskemi og amputasjon.

Vi antar også at hjemmebasert og selvadministrert RIC-behandling kan forbedre følelsen av myndiggjøring hos pasienter med ikke-kritisk perifer arteriell sykdom og type 2 diabetes.

Mål og metoder

Primært mål:

å studere de underliggende mekanismene for effektene av langsiktig ambulatorisk RIC ved å undersøke effekten på vaskulær funksjon, nevronal funksjon, markører for betennelse, oksidativt stress og endotelial dysfunksjon og lipidomiske profiler.

Sekundært mål å studere opplevelsen av bruk av RIC-behandling og med fokus på barrierer som påvirker opptak av RIC-behandling, og effekten av behandling på livskvalitet og myndiggjøring.

Studiedesign Studien vil bestå av en enkeltsenter randomisert dobbeltblindet placebokontrollert studie.

Forsøket vil bli utført for å undersøke de gunstige effektene av RIC-behandling på studieresultatene beskrevet nedenfor. RIC-behandlingsvarigheten vil være 12 uker og 40 pasienter fra Steno Diabetes Center vil bli inkludert i studien. Alle tester og analyser vil utføres ved Steno Diabetes Center forvente for markører for betennelse og oksidativt stress som vil bli utført ved Inflammasjonsavdelingen, German Diabetes Center og Institutt for Klinisk Diabetologi, German Diabetes Center. Alle nødvendige fasiliteter er tilgjengelig på studiestedene.

Mest nåværende kunnskap om de gunstige effektene av RIC oppført ovenfor har kommet fra korttidsstudier (varighet = 1 dag. 20 dager for én studie) med små populasjoner (n ≤ 40). Det er derfor sannsynlig at studieoppsettet vil gi betydelige forskjeller i utfall mellom studiearmene. Studien kan også indikere om endringer i utfall vil skje etter RIC-behandling.

For den kvalitative delen av studien vil relevante spørreskjemaer fylles ut ved baseline og slutten av studien. I tillegg vil 15 tilfeldige pasienter bli bedt om å delta på "tenk høyt"-intervjuer i løpet av de siste 4 ukene av behandlingen.

Kraftberegning RIC har vist å øke oksygenspenningen i vevet (et mål på mikrosirkulasjonen) i en korttidsstudie antar vi at RIC-behandling vil øke oksygenspenningen i vevet i føttene (Primært utfall) med 13 % (SD = 10 %). Med 90 % kraft og et tosidig signifikansnivå på 0,05 er prøvestørrelsen som trengs for å oppdage denne endringen 16 i hver gruppe - totalt 32 deltakere. Tar et frafallsforhold på 10 % i betraktning og gitt den unøyaktige karakteren til denne kraftberegningen, vil prøvestørrelsen på studien være 20 pasienter i hver gruppe.

Statistikk Effekten av behandling på utfallsmål vil bli estimert ved å bruke komplette logistiske regresjonsanalyser. Om nødvendig vil utfallsvariablene bli log-transformert ved å bruke den naturlige logaritmen for å møte modellens antakelser om fordelingen av modellrestene om nødvendig. Interaksjoner mellom kjønn og alle determinanter vil bli undersøkt i alle modeller for å undersøke mulige kjønnsinteraksjonsforskjeller. Det vil bli brukt et signifikansnivå på 5 %.

Analyser vil bli utført ved bruk av SAS versjon 9.3 (SAS Institute, Cary, NC). Seponering av enkeltpersons deltakelse i studien eller kansellering av hele studien Den ansvarlige legen for studien kan når som helst avbryte studien av en hvilken som helst grunn f.eks. av sikkerhetshensyn. Ansvarlig lege kan avbryte deltakelsen til en enkelt deltaker dersom informert samtykke trekkes tilbake, en deltaker ønsker å bli gravid eller bli gravid, dersom en deltaker ikke følger studieprotokollen. En deltaker kan når som helst trekke seg fra sin deltakelse uten begrunnelse, og dette vil ikke påvirke behandlingen av deltakeren ved Steno Diabetessenter.

Datalagring Alle prosedyrer og fasiliteter for datahåndtering og lagring vil følge Datatilsynets regler og forskrifter. Tillatelse fra Datatilsynet for innsamling og lagring av data vil bli søkt før studiestart.

Alle data fra vil bli lagret på Steno Diabetes Center, Niels Steensens Vej 4, i Gentofte, Danmark. Ingen personsensitive data vil bli delt med samarbeidspartnere utenfor Steno Diabetes Center. Data om analyser utført ved det tyske diabetesinstituttet vil kun bli behandlet ved bruk av pasientens spornummer.

Alle data samlet på papir under den kliniske undersøkelsen vil bli lagret i et låst arkiv på Steno Diabetessenter.

Publikasjonsdata eies av Steno Diabetes Center A/S. Positive (signifikante), negative (ikke-signifikante) og inkonklusive resultater vil bli publisert så snart det er vitenskapelig forsvarlig.

Betydning og perspektiver Dersom prosjektet viser en effekt av RIC på PAD vil neste steg være å teste behandlingsmetoden i et større forsøk der gangavstand vil være det primære resultatet. Det er også mulig at pasienter med fotsår og pasienter med kritisk perifer iskemi kan ha nytte av behandlingen.

RIC-behandling kan vise seg å være et attraktivt ikke-farmakologisk ikke-kirurgisk behandlingsalternativ for en stor populasjon av diabetespasienter. Forsøket vil resultere i 5 publikasjoner om effekten av RIC på nevronal funksjon, på vaskulær funksjon, på lipidomiske profiler, på markør for betennelse og oksidativt stress (Tentative titler på artikler er oppført i vedlegg 3) og pasientens empowerment og livskvalitet. Studien anbefales av en uavhengig professor i kardiologi (vedlegg 4).

Mulige begrensninger Det diskuteres om diabetes kan svekke effekten av RIC-behandling eller ikke. Data fra randomiserte kliniske studier er motstridende. Siden pasientene i den nåværende studiepopulasjonen vil ha en viss grad av nevropati, kan dette svekke effekten av RIC på resultatene våre. En nylig studie har imidlertid vist en effekt av RIC på diabetiske fotsår som motsier den ovennevnte hypotesen, ettersom alle diabetespasienter med fotsår har en viss grad av nevropati.