Badanie RISCAID: Zdalne uwarunkowanie ISchemiczne w przypadku angiopatii w cukrzycy (RISCAID)

Cel Głównym celem tego badania jest zbadanie, czy długotrwałe, ambulatoryjne zdalne kondycjonowanie niedokrwienne może złagodzić objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby tętnic obwodowych oraz poczucie siły u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Wstęp Choroba tętnic obwodowych (PAD) stanowi ogromne wyzwanie w społeczności chorych na cukrzycę. Częstość występowania PAD u pacjentów z cukrzycą jest większa niż u osób bez cukrzycy i szacuje się, że wynosi około 26% u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z cukrzycą i 71% u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. PAD jest główną przyczyną owrzodzeń stóp i amputacji kończyn dolnych, co ma poważne implikacje społeczno-ekonomiczne. Główną opcją leczenia tego powikłania jest rewaskularyzacja operacyjna, która u chorego na cukrzycę wiąże się ze zwiększonym odsetkiem powikłań i śmiertelności w porównaniu z chorymi bez cukrzycy. Leczenie farmakologiczne m.in. wykazano, że leki przeciwpłytkowe u pacjentów z PAD nie są uznawane za standardowe leczenie.

Zatem istnieje zapotrzebowanie na nowe opcje leczenia pacjentów z PAD z cukrzycą. Zdalne kondycjonowanie niedokrwienne (RIC) to nieinwazyjne, niefarmakologiczne leczenie, które, jak wykazano, łagodzi uszkodzenia tkanek spowodowane niedokrwieniem, zmniejsza rozmiar zawału u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, zmniejsza uszkodzenie narządów u pacjentów poddawanych przeszczepom i ma działanie neuroprotekcyjne u pacjentów z udarem.

Leczenie RIC polega na krótkich, powtarzających się okresach niedokrwienia kończyny, np. ramię. Uważa się, że wpływ RIC odbywa się za pośrednictwem zarówno szlaków neuronalnych, jak i humoralnych, jednak mechanizmy stojące za tym procesem nie są w pełni poznane.

Wykazano, że RIC ma korzystny wpływ poprzez osłabienie aktywacji i agregacji płytek krwi, poprawę funkcji śródbłonka, poprawę mikrokrążenia, regulację w dół funkcji neutrofili, regulację w dół ekspresji genów zapalnych, poprawę funkcji mitochondriów i indukowanie zmian w składzie lipidów w surowicy. kilka długoterminowych badań dotyczących leczenia RIC wykazało, że możliwe jest stosowanie RIC dwa razy dziennie przez 300 dni. Badanie wykazało, że RIC może zmniejszyć częstość nawrotów udaru mózgu

. Obecnie żadne badania nie oceniają wpływu długoterminowego RIC na PAD u pacjentów z cukrzycą (Clinicaltrials.gov szukaj 22 października 2015 r.), koncepcja ta została jednak niedawno zaprezentowana w literaturze. Dwa badania dotyczyły ostrego wpływu jednego leczenia RIC na dystans marszu u pacjentów bez cukrzycy z chromaniem przestankowym. Wyniki były niejednoznaczne ze względu na małe rozmiary próbek, ale wykazano tendencję do poprawy. Jest jednak prawdopodobne, że konieczne jest długotrwałe leczenie RIC, aby wykazać korzystny wpływ RIC na patologię stojącą za chromaniem - uszkodzenia naczyń i neuronów.

Hipoteza Stawiamy hipotezę, że długotrwałe leczenie RIC może poprawić PAD. PAD jest spowodowana deficytami mikro- i makronaczyniowymi. Zmniejszone krążenie mikrokrążenia może prowadzić do dystalnego uszkodzenia nerwów, co z kolei może zarówno zmniejszyć krążenie obwodowe, jak i spowodować degenerację tkanek. Zmniejszona funkcja makronaczyniowa jest bezpośrednią przyczyną niedokrwienia obwodowego (2). Możliwe, że RIC może łagodzić procesy patofizjologiczne w mikro- i mikrounaczynieniu związane z PAD poprzez wyżej wymienione mechanizmy, a tym samym poprawiać zarówno funkcję neuronów, jak i naczyń.

Tak więc obecne dowody kliniczne korzystnego działania RIC można przełożyć na nowe, bezpieczne i proste, nieinwazyjne, niefarmakologiczne leczenie PAD u pacjentów z cukrzycą, zapobiegające progresji do krytycznego niedokrwienia i amputacji.

Stawiamy również hipotezę, że domowe i samodzielne leczenie RIC może poprawić poczucie wzmocnienia u pacjentów z niekrytyczną chorobą tętnic obwodowych i cukrzycą typu 2.

Cele i metody

Główny cel:

zbadanie mechanizmów leżących u podstaw skutków długotrwałego ambulatoryjnego RIC poprzez zbadanie wpływu na czynność naczyń, funkcję neuronów, markery stanu zapalnego, stres oksydacyjny i dysfunkcję śródbłonka oraz profile lipidomiczne.

Celem drugorzędnym jest zbadanie doświadczeń związanych ze stosowaniem leczenia RIC i skupienie się na barierach wpływających na przyjmowanie leczenia RIC oraz wpływie leczenia na jakość życia i wzmocnienie pozycji.

Projekt badania Badanie będzie się składać z jednoośrodkowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania.

Badanie zostanie przeprowadzone w celu zbadania korzystnego wpływu leczenia RIC na wyniki badania opisane poniżej. Czas trwania leczenia RIC wyniesie 12 tygodni, a do badania zostanie włączonych 40 pacjentów ze Steno Diabetes Center. Wszystkie badania i analizy będą wykonywane w Steno Diabetes Center z wyjątkiem markerów stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego, które będą wykonywane w Departamencie Zapaleń Niemieckiego Centrum Diabetologii oraz w Instytucie Diabetologii Klinicznej Niemieckiego Centrum Diabetologii. Wszystkie niezbędne udogodnienia są dostępne w ośrodkach badawczych.

Większość obecnej wiedzy na temat korzystnych skutków RIC wymienionych powyżej pochodzi z badań krótkoterminowych (czas trwania = 1 dzień. 20 dni na jedno badanie) z małymi populacjami (n ≤ 40). Jest zatem prawdopodobne, że konfiguracja badania przyniesie znaczące różnice w wynikach między ramionami badania. Badanie może również wskazywać, czy po leczeniu RIC wystąpią zmiany w wynikach.

W przypadku jakościowej części badania odpowiednie kwestionariusze zostaną wypełnione na początku i na końcu badania. Ponadto 15 losowo wybranych pacjentów zostanie poproszonych o udział w wywiadach „głośnego myślenia” w ciągu ostatnich 4 tygodni leczenia.

Obliczenie mocy wykazało, że RIC zwiększa ciśnienie tlenu w tkankach (miara mikrokrążenia) w badaniu krótkoterminowym. Postawiliśmy hipotezę, że leczenie RIC zwiększy ciśnienie tlenu w tkankach stóp (główny wynik) o 13% (SD = 10%). Przy mocy 90% i dwustronnym poziomie istotności 0,05 wielkość próby potrzebna do wykrycia tej zmiany wynosi 16 w każdej grupie – łącznie 32 uczestników. Biorąc pod uwagę współczynnik rezygnacji wynoszący 10% i biorąc pod uwagę niedokładny charakter tego obliczenia mocy, wielkość próby w badaniu wyniesie 20 pacjentów w każdej grupie.

Statystyki Wpływ leczenia na miary wyników zostanie oszacowany przy użyciu analiz regresji logistycznej dla całego przypadku. W razie potrzeby zmienne wynikowe zostaną przekształcone logarytmicznie przy użyciu logarytmu naturalnego, aby w razie potrzeby spełnić założenia modelu dotyczące rozkładu reszt modelu. Interakcje między płcią a wszystkimi determinantami będą badane we wszystkich modelach w celu zbadania możliwych różnic w interakcjach między płciami. Zastosowany zostanie poziom istotności 5%.

Analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS w wersji 9.3 (SAS Institute, Cary, Karolina Północna). Rezygnacja z udziału pojedynczej osoby w badaniu lub anulowanie całego badania Lekarz prowadzący badanie może w każdej chwili przerwać badanie z dowolnego powodu np. z powodu choroby. ze względów bezpieczeństwa. Lekarz odpowiedzialny może przerwać udział pojedynczej uczestniczki w przypadku cofnięcia świadomej zgody, chęci zajścia w ciążę lub zajścia w ciążę, jeżeli uczestniczka nie przestrzega protokołu badania. Uczestnik może w każdej chwili wycofać swój udział bez podania przyczyny i nie będzie to miało wpływu na leczenie uczestnika w Steno Diabetes Center.

Przechowywanie danych Wszystkie procedury i urządzenia do obsługi i przechowywania danych będą zgodne z zasadami i przepisami Datatilsynet. Przed rozpoczęciem badania należy uzyskać zgodę Datatilsynet na gromadzenie i przechowywanie danych.

Wszystkie dane będą przechowywane w Steno Diabetes Center, Niels Steensens Vej 4, w Gentofte, Dania. Żadne poufne dane osobowe nie będą udostępniane współpracownikom spoza Steno Diabetes Center. Dane z analiz przeprowadzonych w Niemieckim Instytucie Diabetologicznym będą przetwarzane wyłącznie przy użyciu numeru śladu pacjenta.

Wszystkie dane zebrane w formie papierowej podczas badania klinicznego będą przechowywane w zamkniętym archiwum w Steno Diabetes Center.

Dane publikacji są własnością Steno Diabetes Center A/S. Pozytywne (istotne), negatywne (nieistotne) i niejednoznaczne wyniki zostaną opublikowane, gdy tylko będzie to naukowo uzasadnione.

Znaczenie i perspektywy Jeśli projekt wykaże wpływ RIC na PAD, następnym krokiem będzie przetestowanie metody leczenia w większym badaniu, w którym głównym wynikiem będzie odległość marszu. Możliwe jest również, że pacjenci z owrzodzeniami stopy i pacjenci z krytycznym niedokrwieniem obwodowym mogliby odnieść korzyści z leczenia.

Leczenie RIC może okazać się atrakcyjną niefarmakologiczną niechirurgiczną opcją leczenia dużej populacji chorych na cukrzycę. Wynikiem badania będzie 5 publikacji na temat skuteczności RIC na czynność neuronów, na czynność naczyń, profile lipidomiczne, marker stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego (wstępne tytuły artykułów wymieniono w Załączniku 3) oraz wzmocnienie pozycji pacjentów i jakość życia. Badanie jest rekomendowane przez niezależnego profesora kardiologii (załącznik 4).

Możliwe ograniczenia Dyskutuje się, czy cukrzyca może osłabiać skuteczność leczenia RIC. Dane z randomizowanych badań klinicznych są sprzeczne. Ponieważ pacjenci w obecnej populacji badawczej będą mieli pewien stopień neuropatii, może to osłabić wpływ RIC na nasze wyniki. Jednak ostatnie badanie wykazało wpływ RIC na owrzodzenia stopy cukrzycowej, co jest sprzeczne z wyżej wymienioną hipotezą, ponieważ wszyscy pacjenci z cukrzycą z owrzodzeniami stopy mają pewien stopień neuropatii.