RISCAID-undersøgelse: Fjern iskemisk konditionering for angiopati ved diabetes (RISCAID)

Formål Formålet med dette studie er at undersøge, om langvarig ambulatorisk fjern iskæmisk konditionering kan forbedre symptomer og tegn på perifer arteriel sygdom og følelsen af ​​empowerment hos patienter med type 2-diabetes.

Baggrund Perifer arteriel sygdom (PAD) er en stor udfordring i samfundet af diabetespatienter. Forekomsten af ​​PAD hos diabetespatienter overstiger den for ikke-diabetikere og estimeres til at være omkring 26 % hos diabetespatienter over 65 år og 71 % hos patienter over 70 år. PAD er hovedårsagen til fodsår og amputationer af underekstremiteter, hvilket har store socioøkonomiske implikationer. Den primære behandlingsmulighed for komplikationen er operativ revaskularisering, som hos diabetespatienter er forbundet med øgede komplikationer og dødelighed sammenlignet med ikke-diabetespatienter. Farmakologisk behandling med f.eks. trombocythæmmende lægemidler hos patienter med PAD har vist effekt på gangdistance er ikke blevet godkendt som standardbehandling.

Der er således behov for nye behandlingsmuligheder for diabetespatienter med PAD. Remote iskæmisk konditionering (RIC) er en ikke-invasiv ikke-farmakologisk behandling, der har vist sig at dæmpe vævsskader forårsaget af iskæmi, reducere infarktstørrelsen hos patienter med akut myokardieinfarkt, reducere organskader hos patienter, der gennemgår transplantation og have neurobeskyttende virkninger hos patienter med slagtilfælde.

RIC-behandling består af korte gentagne perioder med iskæmi induceret i en ekstremitet, f.eks. en arm. Det menes, at effekten af ​​RIC er medieret gennem både neuronale og humorale veje, men mekanismerne bag er ikke fuldt ud forstået.

RIC har vist sig at have gavnlige virkninger ved at svække blodpladeaktivering og -aggregering, forbedre endotelfunktionen, forbedre mikrocirkulationen, nedregulering af neutrofilfunktionen, nedregulering af inflammatorisk genekspression, forbedre mitokondriel funktion og inducere ændringer i serumlipidsammensætningen. få langsigtede RIC-behandlingsstudier har vist, at RIC-behandling to gange dagligt i 300 dage er mulig. Undersøgelsen viste, at RIC kunne reducere tilbagefald af slagtilfælde

. Ingen undersøgelser undersøger i øjeblikket effekten af ​​langsigtet RIC på PAD hos diabetespatienter (Clinicaltrials.gov søgning 22. oktober 2015), er konceptet dog for nylig blevet præsenteret i litteraturen. To undersøgelser har behandlet den akutte effekt af én RIC-behandling på gangdistance hos ikke-diabetiske patienter med claudicatio. Resultaterne var usikre på grund af små stikprøvestørrelser, men der blev vist en tendens til forbedring. Det er dog sandsynligt, at langvarig RIC-behandling er nødvendig for at vise en gavnlig effekt af RIC på patologien bag claudicatio - vaskulær og neuronal skade.

Hypotese Vi antager, at den langsigtede RIC-behandling kan forbedre PAD. PAD er forårsaget af både mikro- og makrovaskulære underskud. Nedsat mikrovaskulær cirkulation kan føre til distale nerveskader, som igen både kan reducere perifer cirkulation og forårsage vævsdegeneration. Nedsat makrovaskulær funktion er en direkte årsag til perifer iskæmi (2). Det er muligt, at RIC kunne svække de patofysiologiske processer i mikro- og mikrovaskulaturen relateret til PAD ved de ovennævnte mekanismer og derved forbedre både neuronal og vaskulær funktion.

Således kan det nuværende kliniske bevis på de gavnlige virkninger af RIC omsættes til en ny sikker og enkel ikke-invasiv ikke-farmakologisk behandling af PAD hos diabetespatienter, der forhindrer progression til kritisk iskæmi og amputation.

Vi antager også, at hjemmebaseret og selvadministreret RIC-behandling kan forbedre følelsen af ​​empowerment hos patienter med ikke-kritisk perifer arteriel sygdom og type 2-diabetes.

Mål og metoder

Primært mål:

at studere de underliggende mekanismer for virkningerne af langsigtet ambulatorisk RIC ved at undersøge effekten på vaskulær funktion, neuronal funktion, markører for inflammation, oxidativt stress og endotel dysfunktion og lipidomiske profiler.

Sekundært formål at studere oplevelsen af ​​brugen af ​​RIC-behandling og med fokus på barrierer, der påvirker optagelsen af ​​RIC-behandlingen, og behandlingens effekt på livskvalitet og empowerment.

Studiedesign Studiet vil bestå af et enkeltcenter randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret forsøg.

Forsøget vil blive udført for at undersøge de gavnlige virkninger af RIC-behandling på undersøgelsesresultaterne beskrevet nedenfor. RIC-behandlingens varighed vil være 12 uger, og 40 patienter fra Steno Diabetes Center vil blive inkluderet i forsøget. Alle tests og analyser vil blive udført på Steno Diabetes Center forventer for markører for inflammation og oxidativ stress, som vil blive udført på Inflammationsafdelingen, German Diabetes Center og Institut for Klinisk Diabetologi, German Diabetes Center. Alle nødvendige faciliteter er tilgængelige på studiestederne.

Den mest nuværende viden om de gavnlige virkninger af RIC nævnt ovenfor er kommet fra korttidsforsøg (varighed = 1 dag. 20 dage for én undersøgelse) med små populationer (n ≤ 40). Det er således sandsynligt, at undersøgelsesopstillingen vil give betydelige forskelle i resultater mellem undersøgelsesarmene. Undersøgelsen kan også indikere, om ændringer i resultater vil forekomme efter RIC-behandling.

Til den kvalitative del af undersøgelsen vil relevante spørgeskemaer blive udfyldt ved baseline og afslutning af forsøget. Derudover vil 15 tilfældige patienter blive bedt om at deltage i "tænk højt"-interviews inden for de sidste 4 ugers behandling.

Effektberegning RIC har vist at øge iltspændingen i vævet (et mål for mikrocirkulationen) i et korttidsstudie antager vi, at RIC-behandling vil øge vævets iltspænding i fødderne (Primært resultat) med 13 % (SD = 10 %). Med 90 % kraft og et tosidet signifikansniveau på 0,05 er den nødvendige stikprøvestørrelse for at opdage denne ændring 16 i hver gruppe - 32 deltagere i alt. Hvis man tager et frafaldsforhold på 10 % i betragtning og i betragtning af den unøjagtige karakter af denne effektberegning, vil stikprøvestørrelsen af ​​undersøgelsen være 20 patienter i hver gruppe.

Statistik Effekterne af behandling på resultatmål vil blive estimeret ved at bruge komplette logistiske regressionsanalyser. Om nødvendigt vil udfaldsvariabler blive log-transformeret ved hjælp af den naturlige logaritme for at imødekomme modellens antagelser om fordelingen af ​​modelresidualerne, hvis det er nødvendigt. Interaktioner mellem køn og alle determinanter vil blive undersøgt i alle modeller for at undersøge mulige kønsinteraktionsforskelle. Der vil blive anvendt et signifikansniveau på 5 %.

Analyser vil blive udført ved hjælp af SAS version 9.3 (SAS Institute, Cary, NC). Afbrydelse af enkeltpersons deltagelse i undersøgelse eller aflysning af hele undersøgelse. Den læge, der er ansvarlig for undersøgelsen, kan til enhver tid afbryde undersøgelsen af ​​en hvilken som helst årsag, f.eks. af hensyn til sikkerheden. Den ansvarlige læge kan afbryde enhver enkelt deltagers deltagelse, hvis informeret samtykke trækkes tilbage, en deltager ønsker at blive gravid eller blive gravid, hvis en deltager ikke følger undersøgelsesprotokollen. En deltager kan til enhver tid trække sin deltagelse tilbage uden begrundelse, og dette vil ikke påvirke behandlingen på Steno Diabetes Center af deltageren.

Datalagring Alle procedurer og faciliteter for datahåndtering og opbevaring vil følge Datatilsynets regler og forskrifter. Tilladelse fra Datatilsynet til indsamling og opbevaring af data vil blive søgt forud for undersøgelsens start.

Alle data fra vil blive opbevaret på Steno Diabetes Center, Niels Steensens Vej 4, Gentofte, Danmark. Ingen personfølsomme data vil blive delt med samarbejdspartner uden for Steno Diabetes Center. Data om analyser udført på det tyske diabetesinstitut vil kun blive behandlet ved brug af patientens spornummer.

Alle data indsamlet på papir under den kliniske undersøgelse vil blive opbevaret i et aflåst arkiv på Steno Diabetes Center.

Publikationsdata ejes af Steno Diabetes Center A/S. Positive (signifikante), negative (ikke-signifikante) og inkonklusive resultater vil blive offentliggjort, så snart det er videnskabeligt forsvarligt.

Betydning og perspektiver Hvis projektet viser en effekt af RIC på PAD vil næste skridt være at teste behandlingsmetoden i et større forsøg, hvor gåafstand vil være det primære resultat. Det er også muligt, at patienter med fodsår og patienter med kritisk perifer iskæmi kan drage fordel af behandlingen.

RIC-behandling kan vise sig at være en attraktiv ikke-farmakologisk ikke-kirurgisk behandlingsmulighed for en stor population af diabetespatienter. Forsøget vil resultere i 5 publikationer om effektiviteten af ​​RIC på neuronal funktion, på vaskulær funktion, på lipidomiske profiler, på markører for inflammation og oxidativt stress (foreløbige titler på artikler er anført i bilag 3) og patientens empowerment og livskvalitet. Studiet anbefales af en uafhængig professor i kardiologi (bilag 4).

Mulige begrænsninger Det diskuteres, hvorvidt diabetes kan svække effekten af ​​RIC-behandling. Data fra randomiserede kliniske forsøg er modstridende. Da patienterne i den nuværende undersøgelsespopulation vil have en vis grad af neuropati, kan dette svække effekten af ​​RIC på vores resultater. En nylig undersøgelse har imidlertid vist en effekt af RIC på diabetiske fodsår, der modsiger ovennævnte hypotese, da alle diabetespatienter med fodsår har en vis grad af neuropati.