RISCAID-Studie: Chemische Fernkonditionierung für Angiopathie bei Diabetes (RISCAID)

Ziel Das vorrangige Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob eine langfristige ambulante ischämische Fernkonditionierung die Symptome und Anzeichen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit und das Gefühl der Selbstbestimmung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verbessern kann.

Hintergrund Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) ist eine große Herausforderung in der Gemeinschaft der Diabetespatienten. Die Prävalenz von PAD bei Diabetespatienten übersteigt die von Nicht-Diabetikern und wird auf etwa 26 % bei Diabetespatienten über 65 Jahren und 71 % bei Patienten über 70 Jahren geschätzt. PAVK ist die Hauptursache für Fußgeschwüre und Amputationen der unteren Extremitäten, was große sozioökonomische Auswirkungen hat . Die Hauptbehandlungsoption für die Komplikation ist die operative Revaskularisation, die bei Diabetes-Patienten im Vergleich zu Nicht-Diabetes-Patienten mit erhöhten Komplikations- und Mortalitätsraten verbunden ist . Pharmakologische Behandlung mit z.B. Thrombozytenaggregationshemmer bei Patienten mit pAVK haben eine Wirkung auf die Gehstrecke gezeigt und wurden nicht als Standardbehandlung empfohlen.

Daher besteht ein Bedarf an neuen Behandlungsoptionen für Diabetespatienten mit pAVK. Ischämische Fernkonditionierung (RIC) ist eine nicht-invasive nicht-pharmakologische Behandlung, die nachweislich durch Ischämie verursachte Gewebeschäden abschwächt, die Infarktgröße bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt verringert, Organschäden bei Patienten verringert, die sich einer Transplantation unterziehen, und neuroprotektive Wirkungen bei Patienten hat mit Schlaganfall.

Die RIC-Behandlung besteht aus kurzen, sich wiederholenden Ischämieperioden, die in einer Extremität induziert werden, z. ein Arm. Es wird angenommen, dass die Wirkung von RIC sowohl durch neuronale als auch humorale Wege vermittelt wird, jedoch sind die Mechanismen dahinter nicht vollständig verstanden.

Es wurde gezeigt, dass RIC positive Wirkungen hat, indem es die Thrombozytenaktivierung und -aggregation abschwächt, die Endothelfunktion verbessert, die Mikrozirkulation verbessert, die Neutrophilenfunktion herunterreguliert, die entzündliche Genexpression herunterreguliert, die Mitochondrienfunktion verbessert und Veränderungen in der Serumlipidzusammensetzung herbeiführt Einige Langzeitstudien zur RIC-Behandlung haben gezeigt, dass eine zweimal tägliche RIC-Behandlung für 300 Tage durchführbar ist. Die Studie zeigte, dass RIC das Wiederauftreten von Schlaganfällen reduzieren kann

. Derzeit untersuchen keine Studien die Wirkung von Langzeit-RIC auf pAVK bei Diabetespatienten (Clinicaltrials.gov Suche 22. Oktober 2015), das Konzept wurde jedoch kürzlich in der Literatur vorgestellt. Zwei Studien befassten sich mit der akuten Wirkung einer RIC-Behandlung auf die Gehstrecke bei nicht-diabetischen Patienten mit Claudicatio. Die Ergebnisse waren aufgrund kleiner Stichprobengrößen nicht schlüssig, es zeigte sich jedoch ein Trend zur Verbesserung. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass eine langfristige RIC-Behandlung erforderlich ist, um eine vorteilhafte Wirkung von RIC auf die Pathologie hinter Claudicatio – vaskuläre und neuronale Schäden – zu zeigen.

Hypothese Wir nehmen an, dass die langfristige RIC-Behandlung pAVK verbessern kann. PAD wird sowohl durch mikro- als auch durch makrovaskuläre Defizite verursacht. Eine reduzierte mikrovaskuläre Zirkulation kann zu einer distalen Nervenschädigung führen, die wiederum sowohl die periphere Zirkulation reduzieren als auch eine Gewebedegeneration verursachen kann. Eine reduzierte makrovaskuläre Funktion ist eine direkte Ursache der peripheren Ischämie (2). Es ist möglich, dass RIC die pathophysiologischen Prozesse in der Mikro- und Mikrovaskulatur im Zusammenhang mit PAD durch die oben erwähnten Mechanismen abschwächen und dadurch sowohl die neuronale als auch die vaskuläre Funktion verbessern könnte.

Somit kann der vorliegende klinische Nachweis der vorteilhaften Wirkungen von RIC in eine neue sichere und einfache nicht-invasive nicht-pharmakologische Behandlung von pAVK bei Diabetespatienten übersetzt werden, die das Fortschreiten zu kritischer Ischämie und Amputation verhindert.

Wir gehen auch davon aus, dass die häusliche und selbstverabreichte RIC-Behandlung das Gefühl der Selbstbestimmung bei Patienten mit nicht kritischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Typ-2-Diabetes verbessern kann.

Ziele und Methoden

Hauptziel:

Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen der Auswirkungen von ambulanter Langzeit-RIC durch Untersuchung der Auswirkungen auf die Gefäßfunktion, die neuronale Funktion, Entzündungsmarker, oxidativen Stress und endotheliale Dysfunktion sowie lipidomische Profile.

Sekundäres Ziel ist es, die Erfahrungen mit der Anwendung der RIC-Behandlung zu untersuchen und sich dabei auf Barrieren zu konzentrieren, die die Aufnahme der RIC-Behandlung beeinflussen, sowie die Auswirkungen der Behandlung auf die Lebensqualität und das Empowerment.

Studiendesign Die Studie besteht aus einer monozentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie.

Die Studie wird durchgeführt, um die vorteilhaften Wirkungen der RIC-Behandlung auf die unten beschriebenen Studienergebnisse zu untersuchen. Die RIC-Behandlungsdauer beträgt 12 Wochen und 40 Patienten des Steno Diabetes Center werden in die Studie aufgenommen. Alle Tests und Analysen werden im Steno Diabetes Center durchgeführt, mit Ausnahme von Markern für Entzündungen und oxidativen Stress, die in der Abteilung für Entzündungen, Deutsches Diabetes-Zentrum und Institut für Klinische Diabetologie, Deutsches Diabetes-Zentrum, durchgeführt werden. Alle notwendigen Einrichtungen sind an den Studienstandorten vorhanden.

Die meisten aktuellen Erkenntnisse über die oben aufgeführten vorteilhaften Wirkungen von RIC stammen aus Kurzzeitversuchen (Dauer = 1 Tag. 20 Tage für eine Studie) mit kleinen Populationen (n ≤ 40). Somit ist es plausibel, dass der Studienaufbau zu signifikanten Unterschieden in den Ergebnissen zwischen den Studienarmen führen wird. Die Studie kann auch Hinweise darauf geben, ob sich die Ergebnisse nach der RIC-Behandlung ändern werden.

Für den qualitativen Teil der Studie werden zu Beginn und am Ende der Studie relevante Fragebögen ausgefüllt. Zusätzlich werden 15 zufällig ausgewählte Patienten gebeten, innerhalb der letzten 4 Behandlungswochen an „Think-loud“-Interviews teilzunehmen.

Leistungsberechnung RIC hat gezeigt, dass es die Gewebesauerstoffspannung (ein Maß für die Mikrozirkulation) erhöht. In einer Kurzzeitstudie nehmen wir an, dass die RIC-Behandlung die Gewebesauerstoffspannung in den Füßen (primäres Ergebnis) um 13 % (SD = 10 %) erhöht. Bei einer Trennschärfe von 90 % und einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 beträgt die zum Erkennen dieser Änderung erforderliche Stichprobengröße 16 in jeder Gruppe – insgesamt 32 Teilnehmer. Unter Berücksichtigung einer Drop-out-Rate von 10 % und angesichts der Ungenauigkeit dieser Power-Berechnung wird die Stichprobengröße der Studie 20 Patienten in jeder Gruppe betragen.

Statistik Die Auswirkungen der Behandlung auf die Outcome-Maßnahmen werden unter Verwendung von kompletten logistischen Regressionsanalysen abgeschätzt. Falls erforderlich, werden Ergebnisvariablen unter Verwendung des natürlichen Logarithmus logarithmiert, um gegebenenfalls Modellannahmen der Verteilung der Modellresiduen zu erfüllen. Interaktionen zwischen Geschlecht und allen Determinanten werden in allen Modellen untersucht, um mögliche geschlechtsspezifische Interaktionsunterschiede zu untersuchen. Es wird ein Signifikanzniveau von 5 % verwendet.

Analysen werden unter Verwendung von SAS Version 9.3 (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt. Abbruch der Einzelteilnahme an der Studie oder Absage der gesamten Studie Der für die Studie verantwortliche Arzt kann die Studie jederzeit aus beliebigem Grund abbrechen, z.B. für Sicherheitsbedenken. Der verantwortliche Arzt kann die Teilnahme eines einzelnen Teilnehmers beenden, wenn die Einverständniserklärung widerrufen wird, eine Teilnehmerin schwanger werden möchte oder schwanger wird, wenn eine Teilnehmerin das Studienprotokoll nicht befolgt. Ein Teilnehmer kann seine Teilnahme jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen, ohne dass dies die Behandlung des Teilnehmers im Steno Diabetes Center beeinflusst.

Datenspeicherung Alle Verfahren und Einrichtungen für die Datenverarbeitung und -speicherung folgen den Regeln und Vorschriften von Datatilsynet. Die Erlaubnis von Datatilsynet zum Sammeln und Speichern der Daten wird vor Beginn der Studie eingeholt.

Alle Daten werden im Steno Diabetes Center, Niels Steensens Vej 4, in Gentofte, Dänemark, gespeichert. Es werden keine personenbezogenen Daten an Mitarbeiter außerhalb des Steno Diabetes Center weitergegeben. Daten zu Analysen des Deutschen Diabetes-Instituts werden nur unter Verwendung der Patienten-Verlaufsnummer verarbeitet.

Alle während der klinischen Untersuchung auf Papier gesammelten Daten werden in einem verschlossenen Archiv im Steno Diabetes Center aufbewahrt.

Die Veröffentlichungsdaten sind Eigentum des Steno Diabetes Center A/S. Positive (signifikante), negative (nicht signifikante) und nicht eindeutige Ergebnisse werden veröffentlicht, sobald dies wissenschaftlich vertretbar ist.

Bedeutung und Perspektiven Wenn das Projekt eine Wirkung von RIC auf pAVK zeigt, besteht der nächste Schritt darin, die Behandlungsmethode in einer größeren Studie zu testen, bei der die Gehstrecke das primäre Ergebnis sein wird. Es ist auch möglich, dass Patienten mit Fußgeschwüren und Patienten mit kritischer peripherer Ischämie von der Behandlung profitieren könnten.

Die RIC-Behandlung könnte sich als attraktive nicht-pharmakologische nicht-chirurgische Behandlungsoption für eine große Population von Diabetespatienten erweisen. Die Studie wird zu 5 Veröffentlichungen über die Wirksamkeit von RIC auf die neuronale Funktion, auf die Gefäßfunktion, auf lipidomische Profile, auf Entzündungsmarker und oxidativen Stress (vorläufige Titel von Artikeln sind in Anhang 3 aufgeführt) sowie auf die Selbstbestimmung und Lebensqualität von Patienten führen. Die Studie wird von einem unabhängigen Professor für Kardiologie empfohlen (Anhang 4).

Mögliche Einschränkungen Es wird diskutiert, ob Diabetes die Wirksamkeit der RIC-Behandlung abschwächen kann oder nicht. Daten aus randomisierten klinischen Studien sind widersprüchlich. Da die Patienten in der vorliegenden Studienpopulation einen gewissen Grad an Neuropathie haben, kann dies die Wirkung von RIC auf unsere Ergebnisse abschwächen. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat jedoch eine Wirkung von RIC auf diabetische Fußgeschwüre gezeigt, was der oben genannten Hypothese widerspricht, da alle Diabetes-Patienten mit Fußgeschwüren einen gewissen Grad an Neuropathie haben.