Исследование RISCAID: дистанционное ишемическое кондиционирование при ангиопатии при диабете (RISCAID)

Цель Основной целью данного исследования является изучение того, может ли длительное амбулаторное дистанционное ишемическое кондиционирование улучшить симптомы и признаки заболевания периферических артерий и чувство расширения возможностей у пациентов с диабетом 2 типа.

Заболевание периферических артерий (ЗПА) представляет собой серьезную проблему для пациентов с диабетом. Распространенность ЗПА у пациентов с диабетом превышает таковую у лиц без диабета и, по оценкам, составляет около 26% у пациентов с диабетом старше 65 лет и 71% у пациентов старше 70 лет. ЗПА является основной причиной язв стопы и ампутаций нижних конечностей, что имеет серьезные социально-экономические последствия. Основным вариантом лечения осложнения является оперативная реваскуляризация, которая у пациентов с диабетом связана с повышенным уровнем осложнений и смертности по сравнению с пациентами без диабета. Фармакологическое лечение, например, антитромбоцитарные препараты у пациентов с ЗПА продемонстрировали эффект при ходьбе, но не были рекомендованы в качестве стандартного лечения.

Таким образом, существует потребность в новых вариантах лечения больных сахарным диабетом с ЗПА. Дистанционное ишемическое кондиционирование (RIC) представляет собой неинвазивное немедикаментозное лечение, которое, как было показано, ослабляет повреждение тканей, вызванное ишемией, уменьшает размер инфаркта у пациентов с острым инфарктом миокарда, уменьшает повреждение органов у пациентов, перенесших трансплантацию, и оказывает нейропротекторное действие у пациентов. с инсультом.

Лечение RIC состоит из кратких повторяющихся периодов ишемии, индуцированной в конечности, т.е. рука. Считается, что эффект RIC опосредуется как нейронными, так и гуморальными путями, однако механизмы, лежащие в основе этого, до конца не изучены.

Было показано, что RIC оказывает благотворное влияние, ослабляя активацию и агрегацию тромбоцитов, улучшая функцию эндотелия, улучшая микроциркуляцию, подавляя функцию нейтрофилов, подавляя экспрессию воспалительных генов, улучшая функцию митохондрий и вызывая изменения в липидном составе сыворотки. несколько долгосрочных исследований лечения RIC показали, что лечение RIC два раза в день в течение 300 дней возможно. Исследование показало, что RIC может снизить частоту рецидивов инсульта.

. В настоящее время нет исследований, изучающих влияние долгосрочного RIC на ЗПА у пациентов с диабетом (Clinicaltrials.gov поиск 22 октября 2015 г.), однако эта концепция недавно была представлена ​​в литературе. Два исследования изучали острое влияние одного лечения RIC на пройденное расстояние у пациентов без диабета с хромотой. Результаты были неубедительны из-за небольшого размера выборки, но была показана тенденция к улучшению. Однако вполне вероятно, что необходимо длительное лечение RIC, чтобы показать положительное влияние RIC на патологию, лежащую в основе хромоты, - повреждение сосудов и нейронов.

Гипотеза Мы предполагаем, что длительное лечение RIC может улучшить ЗПА. ЗПА вызвана как микро-, так и макроваскулярным дефицитом. Снижение микроциркуляции может привести к повреждению дистальных отделов нерва, что, в свою очередь, может привести как к уменьшению периферического кровообращения, так и к дегенерации тканей. Снижение макрососудистой функции является прямой причиной периферической ишемии (2). Возможно, что РИК может ослаблять патофизиологические процессы в микро- и микроциркуляторном русле, связанные с ЗПА, посредством вышеуказанных механизмов и тем самым улучшать как нейрональную, так и сосудистую функцию.

Таким образом, имеющиеся клинические данные о благотворном влиянии RIC могут быть переведены в новое безопасное и простое неинвазивное немедикаментозное лечение ЗПА у пациентов с диабетом, предотвращающее прогрессирование до критической ишемии и ампутации.

Мы также предполагаем, что домашнее и самостоятельное лечение RIC может улучшить чувство расширения возможностей у пациентов с некритическим заболеванием периферических артерий и диабетом 2 типа.

Цели и методы

Основная цель:

изучить основные механизмы эффектов длительного амбулаторного RIC путем изучения влияния на функцию сосудов, функцию нейронов, маркеры воспаления, окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции, а также липидомные профили.

Второстепенная цель — изучить опыт использования лечения RIC с акцентом на барьеры, влияющие на использование лечения RIC, а также влияние лечения на качество жизни и расширение прав и возможностей.

Дизайн исследования Исследование будет состоять из одноцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.

Испытание будет проведено для изучения положительного влияния лечения RIC на результаты исследования, описанные ниже. Продолжительность лечения RIC составит 12 недель, и в исследование будут включены 40 пациентов из Диабетического центра Steno. Все тесты и анализы будут проводиться в диабетическом центре Steno, за исключением маркеров воспаления и окислительного стресса, которые будут выполняться в отделении воспаления Немецкого диабетического центра и Институте клинической диабетологии Немецкого диабетического центра. На учебных площадках есть все необходимое.

Большая часть современных знаний о полезных эффектах RIC, перечисленных выше, была получена в результате краткосрочных испытаний (продолжительность = 1 день. 20 дней на одно исследование) с небольшими популяциями (n ≤ 40). Таким образом, вполне вероятно, что схема исследования приведет к значительным различиям в результатах между исследуемыми группами. Исследование также может указать, произойдут ли изменения в исходах после лечения RIC.

Для качественной части исследования соответствующие анкеты будут заполнены на исходном уровне и в конце исследования. Кроме того, в течение последних 4 недель лечения 15 случайным пациентам будет предложено принять участие в опросе «думать вслух».

Расчет мощности RIC показал повышение напряжения кислорода в тканях (показатель микроциркуляции) в краткосрочном исследовании. Мы предполагаем, что лечение RIC повысит напряжение кислорода в тканях стоп (основной результат) на 13% (SD = 10%). При мощности 90% и двустороннем уровне значимости 0,05 размер выборки, необходимый для обнаружения этого изменения, составляет 16 человек в каждой группе — всего 32 участника. Принимая во внимание коэффициент отсева 10% и учитывая неточный характер этого расчета мощности, размер выборки исследования составит 20 пациентов в каждой группе.

Статистические данные Влияние лечения на показатели исхода будет оцениваться с использованием логистического регрессионного анализа полного случая. При необходимости переменные результата будут логарифмически преобразованы с использованием натурального логарифма, чтобы соответствовать предположениям модели о распределении остатков модели, если это необходимо. Взаимодействия между полом и всеми детерминантами будут исследованы во всех моделях, чтобы исследовать возможные различия половых взаимодействий. Будет использоваться уровень значимости 5%.

Анализы будут выполняться с использованием SAS версии 9.3 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина). Прекращение участия одного человека в исследовании или отмена всего исследования Врач, ответственный за исследование, может в любое время прекратить исследование по любой причине, например, по причине из соображений безопасности. Ответственный врач может прекратить участие любого отдельного участника в случае отзыва информированного согласия, если участник хочет забеременеть или забеременеть, если участник не следует протоколу исследования. Участник может отказаться от участия без объяснения причин в любое время, и это не повлияет на лечение участника в Диабетическом центре Стено.

Хранение данных Все процедуры и средства для обработки и хранения данных будут соответствовать правилам и положениям Datatilsynet. Разрешение Datatilsynet на сбор и хранение данных будет получено до начала исследования.

Все данные будут храниться в Диабетическом центре Steno, Niels Steensens Vej 4, в Гентофте, Дания. Личные данные не будут переданы сотруднику за пределами Steno Diabetes Center. Данные анализов, проведенных в Немецком институте диабета, будут обрабатываться только с использованием идентификационного номера пациента.

Все данные, собранные на бумаге во время клинического обследования, будут храниться в закрытом архиве Диабетического центра Стено.

Данные публикации принадлежат Steno Diabetes Center A/S. Положительные (значимые), отрицательные (незначимые) и неубедительные результаты будут опубликованы, как только это будет научно обосновано.

Значение и перспективы Если проект покажет влияние RIC на ЗПА, следующим шагом будет тестирование метода лечения в более крупном испытании, где первичным результатом будет пройденное расстояние. Также возможно, что лечение может принести пользу пациентам с язвами стопы и пациентам с критической периферической ишемией.

Лечение RIC может оказаться привлекательным немедикаментозным нехирургическим вариантом лечения для большой группы пациентов с диабетом. Результатом исследования станет 5 публикаций об эффективности RIC в отношении функции нейронов, функции сосудов, липидомных профилей, маркеров воспаления и окислительного стресса (предварительные названия статей перечислены в Приложении 3), а также расширения прав и возможностей пациентов и качества жизни. Исследование рекомендовано независимым профессором кардиологии (Приложение 4).

Возможные ограничения Обсуждается, может ли диабет снижать эффективность лечения RIC. Данные рандомизированных клинических испытаний противоречивы. Поскольку у пациентов в данной исследуемой популяции будет некоторая степень невропатии, это может ослабить влияние RIC на наши результаты. Однако недавнее исследование показало влияние RIC на диабетические язвы стопы, что противоречит вышеупомянутой гипотезе, поскольку все больные диабетом с язвами стопы имеют некоторую степень невропатии.