Studio RISCAID: condizionamento ischemico remoto per angiopatia nel diabete (RISCAID)

Obiettivo L'obiettivo principale di questo studio è indagare se il condizionamento ischemico remoto ambulatoriale a lungo termine può migliorare i sintomi ei segni della malattia arteriosa periferica e il senso di empowerment nei pazienti con diabete di tipo 2.

Sfondo La malattia arteriosa periferica (PAD) è una grande sfida nella comunità dei pazienti diabetici. La prevalenza della PAD nei pazienti diabetici supera quella dei soggetti non diabetici e si stima che sia di circa il 26% nei pazienti diabetici di età superiore ai 65 anni e del 71% nei pazienti di età superiore ai 70 anni. La PAD è la causa principale delle ulcere del piede e delle amputazioni degli arti inferiori, con grandi implicazioni socioeconomiche. La principale opzione terapeutica per la complicanza è la rivascolarizzazione operativa che nei pazienti diabetici è associata ad un aumento dei tassi di complicanze e mortalità rispetto ai pazienti non diabetici. Trattamento farmacologico con ad es. i farmaci antipiastrinici nei pazienti con PAD hanno mostrato un effetto sulla distanza percorsa non sono stati approvati come trattamento standard.

Quindi c'è bisogno di nuove opzioni terapeutiche per i pazienti diabetici con PAD. Il condizionamento ischemico remoto (RIC) è un trattamento non farmacologico non invasivo che ha dimostrato di attenuare il danno tissutale causato dall'ischemia, riducendo le dimensioni dell'infarto nei pazienti con infarto miocardico acuto, riducendo il danno d'organo nei pazienti sottoposti a trapianto e avendo effetti neuroprotettivi nei pazienti con ictus.

Il trattamento RIC consiste in brevi periodi ripetitivi di ischemia indotta in un'estremità, ad es. un braccio. Si ritiene che l'effetto di RIC sia mediato attraverso percorsi neuronali e umorali, tuttavia i meccanismi alla base non sono completamente compresi.

È stato dimostrato che RIC ha effetti benefici attenuando l'attivazione e l'aggregazione piastrinica, migliorando la funzione endoteliale, migliorando la microcircolazione, sottoregolando la funzione dei neutrofili, sottoregolando l'espressione genica infiammatoria, migliorando la funzione mitocondriale e inducendo cambiamenti nella composizione lipidica sierica Uno dei pochi studi sul trattamento RIC a lungo termine hanno dimostrato che il trattamento RIC due volte al giorno per 300 giorni è fattibile. Lo studio ha dimostrato che RIC potrebbe ridurre la recidiva di ictus

. Nessuno studio sta attualmente indagando l'effetto del RIC a lungo termine sulla PAD nei pazienti diabetici (Clinicaltrials.gov search 22nd of October 2015), il concetto è stato però recentemente presentato in letteratura. Due studi hanno affrontato l'effetto acuto di un trattamento RIC sulla distanza percorsa in pazienti non diabetici con claudicatio. I risultati sono stati inconcludenti a causa delle piccole dimensioni del campione, ma è stata mostrata una tendenza al miglioramento. È tuttavia probabile che sia necessario un trattamento RIC a lungo termine per mostrare un effetto benefico del RIC sulla patologia alla base della claudicatio: danno vascolare e neuronale.

Ipotesi Ipotizziamo che il trattamento RIC a lungo termine possa migliorare la PAD. La PAD è causata da deficit sia micro che macrovascolari. La ridotta circolazione microvascolare può portare a danni ai nervi distali che a loro volta possono ridurre la circolazione periferica e causare degenerazione tissutale. La ridotta funzione macrovascolare è una causa diretta di ischemia periferica (2). È possibile che RIC possa attenuare i processi fisiopatologici nella micro e microvascolarizzazione correlati alla PAD mediante i meccanismi sopra menzionati, migliorando così la funzione sia neuronale che vascolare.

Pertanto, l'attuale evidenza clinica degli effetti benefici del RIC può essere tradotta in un nuovo trattamento non farmacologico non invasivo, sicuro e semplice della PAD nei pazienti diabetici, prevenendo la progressione verso l'ischemia critica e l'amputazione.

Ipotizziamo inoltre che il trattamento RIC domiciliare e autosomministrato possa migliorare il senso di empowerment nei pazienti con arteriopatia periferica non critica e diabete di tipo 2.

Obiettivi e metodi

Scopo primario:

studiare i meccanismi alla base degli effetti del RIC ambulatoriale a lungo termine studiando l'effetto sulla funzione vascolare, sulla funzione neuronale, sui marcatori di infiammazione, sullo stress ossidativo e sulla disfunzione endoteliale e sui profili lipidomici.

Obiettivo secondario di studiare l'esperienza dell'uso del trattamento RIC e con particolare attenzione alle barriere che influenzano l'assorbimento del trattamento RIC e gli effetti del trattamento sulla qualità della vita e sull'empowerment.

Disegno dello studio Lo studio consisterà in uno studio monocentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo.

Lo studio verrà eseguito per studiare gli effetti benefici del trattamento RIC sui risultati dello studio descritti di seguito. La durata del trattamento RIC sarà di 12 settimane e 40 pazienti dello Steno Diabetes Center saranno inclusi nello studio. Tutti i test e le analisi saranno eseguiti presso lo Steno Diabetes Center ad eccezione dei marcatori di infiammazione e stress ossidativo che saranno eseguiti presso il Dipartimento di infiammazione, Centro tedesco per il diabete e Istituto di diabetologia clinica, Centro tedesco per il diabete. Tutti i servizi necessari sono disponibili presso i siti di studio.

La maggior parte delle attuali conoscenze sugli effetti benefici dei RIC sopra elencati proviene da prove a breve termine (durata = 1 giorno. 20 giorni per uno studio) con piccole popolazioni (n ≤ 40). Pertanto è plausibile che l'impostazione dello studio produca differenze significative nei risultati tra i bracci dello studio. Lo studio può anche indicare se si verificheranno cambiamenti nei risultati dopo il trattamento con RIC.

Per la parte qualitativa dello studio i questionari pertinenti saranno compilati al basale e alla fine dello studio. Inoltre, a 15 pazienti scelti a caso verrà chiesto di partecipare a interviste "pensa ad alta voce" nelle ultime 4 settimane di trattamento.

Calcolo della potenza RIC ha dimostrato di aumentare la tensione di ossigeno nei tessuti (una misura della microcircolazione) in uno studio a breve termine ipotizziamo che il trattamento RIC aumenterà la tensione di ossigeno nei tessuti nei piedi (risultato primario) del 13% (SD = 10%). Con una potenza del 90% e un livello di significatività bilaterale di 0,05, la dimensione del campione necessaria per rilevare questo cambiamento è di 16 in ciascun gruppo, 32 partecipanti in totale. Tenendo conto di un tasso di abbandono del 10% e data la natura imprecisa di questo calcolo della potenza, la dimensione del campione dello studio sarà di 20 pazienti in ciascun gruppo.

Statistiche Gli effetti del trattamento sulle misure di esito saranno stimati utilizzando analisi di regressione logistica a caso completo. Se necessario, le variabili dei risultati saranno trasformate in log utilizzando il logaritmo naturale per soddisfare le ipotesi del modello sulla distribuzione dei residui del modello, se necessario. Le interazioni tra sesso e tutti i determinanti saranno studiate in tutti i modelli per indagare possibili differenze di interazione sessuale. Verrà utilizzato un livello di significatività del 5%.

Le analisi saranno eseguite utilizzando SAS versione 9.3 (SAS Institute, Cary, NC). Interruzione della partecipazione di una singola persona allo studio o annullamento dell'intero studio Il medico responsabile dello studio può in qualsiasi momento interrompere lo studio per qualsiasi motivo, ad es. per motivi di sicurezza. Il medico responsabile può interrompere la partecipazione di ogni singolo partecipante se il consenso informato viene ritirato, se un partecipante vuole rimanere incinta o rimanere incinta, se un partecipante non segue il protocollo di studio. Un partecipante può ritirare la propria partecipazione senza giustificazione in qualsiasi momento e ciò non influenzerà il trattamento presso lo Steno Diabetes Center del partecipante.

Archiviazione dei dati Tutte le procedure e le strutture per la gestione e l'archiviazione dei dati seguiranno le norme e i regolamenti di Datatilsynet. L'autorizzazione di Datatilsynet per la raccolta e l'archiviazione dei dati sarà richiesta prima dell'inizio dello studio.

Tutti i dati verranno archiviati presso lo Steno Diabetes Center, Niels Steensens Vej 4, a Gentofte, Danimarca. Nessun dato sensibile della persona verrà condiviso con il collaboratore al di fuori di Steno Diabetes Center. I dati sulle analisi effettuate presso il German Diabetes Institute saranno gestiti solo utilizzando il numero di traccia del paziente.

Tutti i dati raccolti su carta durante l'esame clinico saranno conservati in un archivio chiuso presso lo Steno Diabetes Center.

I dati della pubblicazione sono di proprietà di Steno Diabetes Center A/S. I risultati positivi (significativi), negativi (non significativi) e non conclusivi saranno pubblicati non appena scientificamente giustificabili.

Significato e prospettive Se il progetto mostra un effetto del RIC sulla PAD, il passo successivo sarà quello di testare il metodo di trattamento in uno studio più ampio in cui la distanza percorsa sarà l'esito primario. Inoltre è possibile che pazienti con ulcere del piede e pazienti con ischemia periferica critica possano trarre beneficio dal trattamento.

Il trattamento RIC potrebbe rivelarsi un'interessante opzione terapeutica non chirurgica non farmacologica per un'ampia popolazione di pazienti diabetici. Lo studio si tradurrà in 5 pubblicazioni sull'efficacia del RIC sulla funzione neuronale, sulla funzione vascolare, sui profili lipidomici, sui marcatori di infiammazione e stress ossidativo (i titoli provvisori degli articoli sono elencati nell'Appendice 3) e sull'empowerment e sulla qualità della vita del paziente. Lo studio è raccomandato da un professore indipendente di cardiologia (Appendice 4).

Possibili limitazioni Si discute se il diabete possa o meno attenuare l'efficacia del trattamento RIC. I dati degli studi clinici randomizzati sono contrastanti. Poiché i pazienti nella presente popolazione di studio presenteranno un certo grado di neuropatia, ciò potrebbe attenuare l'effetto del RIC sui nostri risultati. Tuttavia uno studio recente ha mostrato un effetto del RIC sulle ulcere del piede diabetico contraddicendo l'ipotesi sopra menzionata, poiché tutti i pazienti diabetici con ulcere del piede hanno un certo grado di neuropatia.