Estudio RISCAID: Condicionamiento ISchemic remoto para la angiopatía en la diabetes (RISCAID)

Objetivo El objetivo principal de este estudio es investigar si el acondicionamiento isquémico remoto ambulatorio a largo plazo puede mejorar los síntomas y signos de la enfermedad arterial periférica y la sensación de empoderamiento en pacientes con diabetes tipo 2.

Fondo La enfermedad arterial periférica (PAD) es un gran desafío en la comunidad de pacientes con diabetes. La prevalencia de EAP en pacientes diabéticos supera la de las personas no diabéticas y se estima que es de alrededor del 26 % en pacientes diabéticos mayores de 65 años y del 71 % en pacientes mayores de 70 años. La EAP es la principal causa de úlceras en los pies y amputaciones de las extremidades inferiores, lo que tiene grandes implicaciones socioeconómicas. La principal opción de tratamiento para la complicación es la revascularización quirúrgica, que en pacientes con diabetes se asocia con mayores tasas de complicaciones y mortalidad en comparación con los pacientes sin diabetes. Tratamiento farmacológico con, p. Los fármacos antiplaquetarios en pacientes con EAP han mostrado un efecto sobre la distancia recorrida y no se ha respaldado como tratamiento estándar.

Por lo tanto, existe la necesidad de nuevas opciones de tratamiento para pacientes diabéticos con EAP. El condicionamiento isquémico remoto (RIC) es un tratamiento no farmacológico no invasivo que ha demostrado atenuar el daño tisular causado por la isquemia, reduciendo el tamaño del infarto en pacientes con infarto agudo de miocardio, reduciendo el daño orgánico en pacientes sometidos a trasplante y teniendo efectos neuroprotectores en pacientes con trazo

El tratamiento RIC consiste en breves períodos repetitivos de isquemia inducida en una extremidad, p. un brazo. Se cree que el efecto de RIC está mediado a través de vías neuronales y humorales, sin embargo, los mecanismos subyacentes no se comprenden completamente.

Se ha demostrado que RIC tiene efectos beneficiosos al atenuar la activación y agregación de plaquetas, mejorar la función endotelial, mejorar la microcirculación, regular a la baja la función de los neutrófilos, regular a la baja la expresión de genes inflamatorios, mejorar la función mitocondrial e inducir cambios en la composición de los lípidos séricos. pocos estudios de tratamiento de RIC a largo plazo han demostrado que es factible el tratamiento de RIC dos veces al día durante 300 días. El estudio mostró que RIC podría reducir la recurrencia del accidente cerebrovascular

. Actualmente no hay estudios que investiguen el efecto del RIC a largo plazo sobre la EAP en pacientes con diabetes (Clinicaltrials.gov búsqueda 22 de octubre de 2015), sin embargo, el concepto se ha presentado recientemente en la literatura. Dos estudios han abordado el efecto agudo de un tratamiento RIC sobre la distancia recorrida en pacientes no diabéticos con claudicación. Los resultados no fueron concluyentes debido al pequeño tamaño de las muestras, pero se mostró una tendencia hacia la mejora. Sin embargo, es probable que se necesite un tratamiento RIC a largo plazo para mostrar un efecto beneficioso de RIC sobre la patología detrás de la claudicación: daño vascular y neuronal.

Hipótesis Nuestra hipótesis es que el tratamiento con RIC a largo plazo puede mejorar la EAP. La EAP es causada por déficits tanto micro como macrovasculares. La circulación microvascular reducida puede provocar daños en los nervios distales que, a su vez, pueden reducir la circulación periférica y provocar la degeneración del tejido. La función macrovascular reducida es una causa directa de isquemia periférica (2). Es posible que RIC pueda atenuar los procesos fisiopatológicos en la micro y microvasculatura relacionados con PAD por los mecanismos mencionados anteriormente y, por lo tanto, mejorar la función tanto neuronal como vascular.

Por lo tanto, la evidencia clínica actual de los efectos beneficiosos de RIC puede traducirse en un nuevo tratamiento no farmacológico, no invasivo, seguro y simple de la EAP en pacientes con diabetes, evitando la progresión a isquemia crítica y amputación.

También planteamos la hipótesis de que el tratamiento de RIC en el hogar y autoadministrado puede mejorar la sensación de empoderamiento en pacientes con enfermedad arterial periférica no crítica y diabetes tipo 2.

Objetivos y Métodos

Objetivo principal:

estudiar los mecanismos subyacentes de los efectos del RIC ambulatorio a largo plazo investigando el efecto sobre la función vascular, la función neuronal, los marcadores de inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial y los perfiles lipidómicos.

El objetivo secundario es estudiar la experiencia del uso del tratamiento RIC y centrarse en las barreras que afectan la aceptación del tratamiento RIC y los efectos del tratamiento en la calidad de vida y el empoderamiento.

Diseño del estudio El estudio consistirá en un ensayo controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de un solo centro.

El ensayo se realizará para investigar los efectos beneficiosos del tratamiento RIC en los resultados del estudio que se describen a continuación. La duración del tratamiento RIC será de 12 semanas y se incluirán en el ensayo 40 pacientes del Steno Diabetes Center. Todas las pruebas y análisis se realizarán en el Steno Diabetes Center, excepto los marcadores de inflamación y estrés oxidativo, que se realizarán en el Departamento de inflamación, Centro Alemán de Diabetes e Instituto de Diabetología Clínica, Centro Alemán de Diabetes. Todas las instalaciones necesarias están disponibles en los sitios de estudio.

La mayor parte del conocimiento actual de los efectos beneficiosos de RIC enumerados anteriormente proviene de ensayos a corto plazo (duración = 1 día). 20 días para un estudio) con poblaciones pequeñas (n ≤ 40). Por lo tanto, es plausible que la configuración del estudio produzca diferencias significativas en los resultados entre los brazos del estudio. El estudio también puede indicar si se producirán cambios en los resultados después del tratamiento con RIC.

Para la parte cualitativa del estudio, se completarán cuestionarios relevantes al inicio y al final del ensayo. Además, se pedirá a 15 pacientes aleatorios que asistan a entrevistas de "pensamiento en voz alta" dentro de las últimas 4 semanas de tratamiento.

Cálculo de potencia RIC ha demostrado que aumenta la tensión de oxígeno tisular (una medida de la microcirculación) en un estudio a corto plazo, planteamos la hipótesis de que el tratamiento RIC aumentará la tensión de oxígeno tisular en los pies (resultado principal) en un 13 % (DE = 10 %). Con una potencia del 90 % y un nivel de significancia bilateral de 0,05, el tamaño de muestra necesario para detectar este cambio es de 16 en cada grupo, 32 participantes en total. Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 10 % y dada la naturaleza imprecisa de este cálculo de potencia, el tamaño de la muestra del estudio será de 20 pacientes en cada grupo.

Estadísticas Los efectos del tratamiento en las medidas de resultado se estimarán mediante el uso de análisis de regresión logística de casos completos. Si es necesario, las variables de resultado se transformarán logarítmicamente utilizando el logaritmo natural para cumplir con los supuestos del modelo de la distribución de los residuos del modelo, si es necesario. Las interacciones entre el sexo y todos los determinantes se investigarán en todos los modelos para investigar posibles diferencias en las interacciones sexuales. Se utilizará un nivel de significancia del 5%.

Los análisis se realizarán utilizando la versión 9.3 de SAS (SAS Institute, Cary, NC). Interrupción de la participación de una sola persona en el estudio o cancelación de todo el estudio El médico responsable del estudio puede interrumpir el estudio en cualquier momento por cualquier motivo, p. por cuestiones de seguridad. El médico responsable puede descontinuar la participación de cualquier participante individual si se retira el consentimiento informado, si una participante desea quedar embarazada o quedar embarazada si una participante no sigue el protocolo del estudio. Un participante puede retirar su participación sin justificación en cualquier momento y esto no influirá en el tratamiento en Steno Diabetes Center del participante.

Almacenamiento de datos Todos los procedimientos e instalaciones para el manejo y almacenamiento de datos seguirán las normas y reglamentos de Datatilsynet. Se solicitará el permiso de Datatilsynet para recopilar y almacenar los datos antes del inicio del estudio.

Todos los datos de se almacenarán en Steno Diabetes Center, Niels Steensens Vej 4, en Gentofte, Dinamarca. No se compartirán datos sensibles de ninguna persona con colaboradores ajenos a Steno Diabetes Center. Los datos sobre los análisis realizados en el Instituto Alemán de Diabetes se manejarán únicamente mediante el uso del número de registro del paciente.

Todos los datos recopilados en papel durante el examen clínico se almacenarán en un archivo cerrado en Steno Diabetes Center.

Los datos de publicación son propiedad de Steno Diabetes Center A/S. Los resultados positivos (significativos), negativos (no significativos) y no concluyentes se publicarán tan pronto como sea científicamente justificable.

Importancia y perspectivas Si el proyecto muestra un efecto de RIC en PAD, el siguiente paso será probar el método de tratamiento en un ensayo más grande donde la distancia recorrida será el resultado principal. También es posible que los pacientes con úlceras en los pies y los pacientes con isquemia periférica crítica puedan beneficiarse del tratamiento.

El tratamiento RIC podría resultar una opción atractiva de tratamiento no quirúrgico no farmacológico para una gran población de pacientes con diabetes. El ensayo dará como resultado 5 publicaciones sobre la eficacia de RIC en la función neuronal, la función vascular, los perfiles lipidómicos, el marcador de inflamación y el estrés oxidativo (los títulos provisionales de los artículos se enumeran en el Apéndice 3) y el empoderamiento y la calidad de vida del paciente. El estudio es recomendado por un profesor independiente de Cardiología (Apéndice 4).

Posibles limitaciones Se debate si la diabetes puede o no atenuar la eficacia del tratamiento de RIC. Los datos de los ensayos clínicos aleatorios son contradictorios. Dado que los pacientes de la población del presente estudio tendrán algún grado de neuropatía, esto puede atenuar el efecto del RIC en nuestros resultados. Sin embargo, un estudio reciente ha demostrado un efecto de RIC en las úlceras del pie diabético que contradice la hipótesis mencionada anteriormente, ya que todos los pacientes diabéticos con úlceras en los pies tienen algún grado de neuropatía.