Alsertib (MLN8237) a Brentuximab Vedotin pro recidivující/refrakterní CD30-pozitivní lymfomy a solidní malignity (AD3LE)

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče;
• Recidivující nebo refrakterní CD30-pozitivní lymfom, jako je Hodgkinův a anaplastický velkobuněčný lymfom nebo CD30-pozitivní rakovina, jako je testikulární embryonální karcinom, kožní angiosarkom a nazofaryngeální nekeratinizující karcinom nebo jakýkoli CD30-pozitivní solidní nádor. Pozitivita CD30 je definována jako ≥ 25 % exprese CD30 imunohistochemicky. (analýzu CD30 provede interní laboratoř akreditovaná CLIA a CAP);
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let;
• Adekvátní srdeční funkce (kardiální ejekční frakce ≥ 45 %);
• Pacienti musí podstoupit alespoň dvě předchozí terapie pro CD30-pozitivní lymfom nebo solidní malignitu;
• Absolutní počet neutrofilů > 1500/mm³, krevních destiček > 100 000/mm³ a hemoglobin > 8 g/dl. Hodnoty musí být získány bez potřeby myeloidního růstového faktoru nebo podpory transfuze krevních destiček do 14 dnů od první dávky studijní léčby; nicméně růstový faktor erytrocytů je povolen podle pokynů Americké společnosti pro klinickou onkologii;
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) a aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) < 2,5 x ULN. AST a/nebo ALT mohou být až 5x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy;
• Adekvátní renální funkce definovaná sérovým kreatininem < 2,0 mg/dl a vypočtenou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min;
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 až 2;

• Pacientky musí být buď:

  • postmenopauzální minimálně jeden rok před screeningovou návštěvou, popř
  • chirurgicky sterilizované, popř
  • ochoten používat přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinenci) po dobu trvání studie;
• Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s používáním přijatelné antikoncepční metody v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce alisertibu.

Kritéria vyloučení:

• Radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně. Ozáření celé pánve se považuje za více než 25 %;
• předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů;
• Očekávané přežití méně než 4 týdny;
• Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI postupy, které by mohly interferovat s perorální absorpcí nebo tolerancí alisertibu. Příklady zahrnují, aniž by byl výčet omezující, částečnou gastrektomii, anamnézu operace tenkého střeva a celiakii;
• Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc;
• Známé cerebrální nebo meningeální onemocnění (Hodgkinův lymfom nebo jakákoli jiná etiologie), včetně známek nebo příznaků progresivní multifokální leukoencefalopatie;
• Symptomatické neurologické onemocnění, které ohrožuje běžné aktivity každodenního života nebo vyžaduje léky;
• Požadavek na konstantní nebo přerušované podávání inhibitoru protonové pumpy, antagonisty H2 nebo pankreatických enzymů. Přerušované užívání antacid nebo antagonistů H2 je povoleno;
• Systémová infekce vyžadující intravenózní antibiotickou léčbu během 14 dnů před první dávkou studijní léčby nebo jiná závažná virová nebo bakteriální infekce;
• Absolutní QT interval > 460 ms v přítomnosti > 4,0 mEq/l draslíku a > 1,8 mg/dl hořčíku;
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu elektrokardiogramu při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska;
• Pacientka, která je těhotná nebo kojí. Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na beta lidský choriový gonadotropin v séru získaným během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen;
• Pacient dostal další hodnocené léky do 14 dnů od zařazení;
• Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění pravděpodobně naruší účast v této klinické studii;
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, včetně nekontrolovaného diabetu, malabsorpce, resekce slinivky nebo horní části tenkého střeva, požadavek na pankreatické enzymy, jakýkoli stav, který by změnil absorpci perorálních léků v tenkém střevě, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného produktu nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro zařazení do této studie;
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu do 3 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii;
• Léčba klinicky významnými induktory enzymů, jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, rifampin, rifabutin, rifapentin a třezalka tečkovaná, během 14 dnů před první dávkou alisertibu;
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience, hepatitidy B nebo hepatitidy C. Testování není vyžadováno v případě absence klinických nálezů nebo podezření;
• předchozí podávání činidla cíleného na kinázu Aurora A, včetně alisertibu;
• Předchozí podání brentuximab vedotinu je povoleno pouze v případě, že pacient během léčby nezaznamenal progresi onemocnění;
• Známá přecitlivělost na rekombinantní proteiny, myší proteiny nebo jakoukoli pomocnou látku obsaženou v lékové formě brentuximab vedotinu;
• Současné nebo nedávné (během 2 týdnů) užívání silných inhibitorů cytochromu P450 (CYP) 3A4, jako je ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, atanazir, inddinavir, nefazodon, neflinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin a vorikonazol;
• Současné nebo nedávné (během 2 týdnů) užívání silných induktorů CYP3A4, jako je dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná;
• Současné nebo nedávné (během 2 týdnů) použití inhibitoru P-glykoproteinu, jako je cyklosporin, ketokonazol, ritonavir, saquinavir, takrolimus nebo verapamil;
• Příjem kortikosteroidů během 7 dnů před první dávkou studované léčby, pokud pacient neužíval kontinuální dávku ne více než 15 mg/den prednisonu po dobu alespoň 1 měsíce před první dávkou studované léčby. Použití nízkých dávek steroidů pro kontrolu nevolnosti a zvracení bude povoleno. Místní použití steroidů je povoleno. Inhalační steroidy jsou povoleny;
• Neschopnost polknout perorální léky nebo neschopnost či neochota splnit požadavky na podávání související s alisertibem;
• Podávání myeloidních růstových faktorů nebo transfuze krevních destiček během 14 dnů před první dávkou studované léčby.