Alsertib (MLN8237) i Brentuximab Vedotin w leczeniu nawracających/opornych na leczenie chłoniaków CD30-dodatnich i nowotworów litych (AD3LE)

Kryteria przyjęcia:

• Dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej;
• Nawracający lub oporny na leczenie chłoniak CD30-dodatni, taki jak chłoniak Hodgkina i anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy lub rak CD30-dodatni, taki jak rak zarodkowy jądra, naczyniakomięsak skóry i nierogowaciejący rak nosogardła lub jakikolwiek guz lity CD30-dodatni. Dodatni wynik CD30 definiuje się jako ≥ 25% ekspresji CD30 metodą immunohistochemiczną. (Analiza CD30 zostanie przeprowadzona przez wewnętrzne laboratorium akredytowane przez CLIA i CAP);
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat;
• Odpowiednia czynność serca (frakcja wyrzutowa serca ≥ 45%);
• Pacjenci muszą otrzymać co najmniej dwie wcześniejsze terapie chłoniaka CD30-dodatniego lub litego nowotworu złośliwego;
• Bezwzględna liczba neutrofilów > 1500/mm³, płytki krwi > 100 000/mm³ i hemoglobina > 8 g/dl. Wartości należy uzyskać bez konieczności podawania mieloidalnego czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji płytek krwi w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku; jednakże czynnik wzrostu erytrocytów jest dozwolony zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej;
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) oraz aktywność aminotransferaz asparaginianowych (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) < 2,5 x GGN. AspAT i/lub ALT mogą być do 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby;
• Odpowiednia czynność nerek określona przez stężenie kreatyniny w surowicy < 2,0 mg/dl i obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min;
• stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 2;

• Pacjentki muszą być:

  • po menopauzie przez co najmniej rok przed wizytą przesiewową, lub
  • wysterylizowane chirurgicznie lub
  • chcą stosować dopuszczalną metodę kontroli urodzeń (tj. antykoncepcję hormonalną, wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencję) przez czas trwania badania;
• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki alizertybu.

Kryteria wyłączenia:

• Radioterapia do ponad 25% szpiku kostnego. Uważa się, że promieniowanie całej miednicy przekracza 25%;
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu;
• Oczekiwane przeżycie krótsze niż 4 tygodnie;
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub procedury dotyczące przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na wchłanianie doustne lub tolerancję na alizertib. Przykłady obejmują między innymi częściową resekcję żołądka, historię operacji jelita cienkiego i celiakię;
• Znana historia zespołu niekontrolowanego bezdechu sennego i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia, takich jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc;
• Znana choroba mózgu lub opon mózgowych (chłoniak Hodgkina lub jakakolwiek inna etiologia), w tym oznaki lub objawy postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej;
• Objawowa choroba neurologiczna, która upośledza normalne codzienne czynności lub wymaga leczenia;
• Konieczność ciągłego lub przerywanego podawania inhibitora pompy protonowej, antagonisty H2 lub enzymów trzustkowych. Dozwolone jest okresowe stosowanie środków zobojętniających sok żołądkowy lub antagonistów H2;
• Zakażenie ogólnoustrojowe wymagające antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 14 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanego leku lub inne ciężkie zakażenie wirusowe lub bakteryjne;
• Bezwzględny odstęp QT > 460 ms w obecności > 4,0 mEq/l potasu i > 1,8 mg/dl magnezu;
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub ma niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, niekontrolowaną dusznicę bolesną, ciężkie niekontrolowane arytmie komorowe lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia. Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości elektrokardiogramu podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia;
• Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią. Potwierdzeniem, że pacjentka nie jest w ciąży, musi być potwierdzenie ujemnego wyniku testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w surowicy, uzyskanego podczas badania przesiewowego. Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie;
• Pacjent otrzymał inne badane leki w ciągu 14 dni od włączenia;
• Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która może zakłócać udział w tym badaniu klinicznym;
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan chorobowy lub psychiatryczny, w tym niekontrolowana cukrzyca, złe wchłanianie, resekcja trzustki lub górnego odcinka jelita cienkiego, zapotrzebowanie na enzymy trzustkowe, każdy stan, który może modyfikować wchłanianie leków doustnych w jelicie cienkim lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego produktu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawią, że pacjent nie będzie się nadawał do włączenia do tego badania;
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nowotworu złośliwego in situ lub raka prostaty niskiego ryzyka po terapii leczniczej;
• Leczenie klinicznie istotnymi induktorami enzymów, takimi jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna i ziele dziurawca, w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki alizertybu;
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności, zapaleniem wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C. Testowanie nie jest wymagane w przypadku braku objawów klinicznych lub podejrzenia;
• Wcześniejsze podanie środka działającego na kinazę Aurora A, w tym alizertib;
• Wcześniejsze podanie brentuksymabu vedotin jest dozwolone tylko wtedy, gdy u pacjenta nie wystąpiła progresja choroby w trakcie leczenia;
• Znana nadwrażliwość na białka rekombinowane, białka mysie lub jakąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie brentuksymab vedotin;
• Jednoczesne lub niedawne (w ciągu 2 tygodni) stosowanie silnych inhibitorów cytochromu P450 (CYP) 3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, atanazyr, inddinawir, nefazodon, neflinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol;
• Jednoczesne lub niedawne (w ciągu 2 tygodni) stosowanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital i ziele dziurawca;
• Jednoczesne lub niedawne (w ciągu 2 tygodni) stosowanie inhibitora glikoproteiny P, takiego jak cyklosporyna, ketokonazol, rytonawir, sakwinawir, takrolimus lub werapamil;
• Otrzymywanie kortykosteroidów w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku, chyba że pacjent przyjmował ciągłą dawkę nie większą niż 15 mg/dobę prednizonu przez co najmniej 1 miesiąc przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone będzie stosowanie małych dawek sterydów w celu opanowania nudności i wymiotów. Dozwolone jest miejscowe stosowanie sterydów. Dozwolone są sterydy wziewne;
• Niezdolność do połykania doustnych leków lub niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań związanych z podaniem alizertybu;
• Podanie mieloidalnych czynników wzrostu lub transfuzja płytek krwi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.