Alsertib (MLN8237) og Brentuximab Vedotin til recidiverende/refraktære CD30-positive lymfomer og solide maligniteter (AD3LE)

Inklusionskriterier:

• Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling;
• Recidiverende eller refraktær CD30-positiv lymfom såsom Hodgkins og anaplastisk storcellet lymfom eller CD30-positiv cancer såsom testikel-embryonal carcinom, kutan angiosarkom og nasopharyngeal ikke-keratiniserende carcinom eller enhver CD30-positiv solid tumor. CD30-positivitet er defineret som ≥ 25 % CD30-ekspression ved immunhistokemi. (CD30-analyse vil blive udført af et internt CLIA- og CAP-akkrediteret laboratorium);
• Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år;
• Tilstrækkelig hjertefunktion (hjerteuddrivningsfraktion på ≥ 45%);
• Patienter skal have modtaget mindst to tidligere behandlinger for CD30-positivt lymfom eller solid malignitet;
• Absolut neutrofiltal > 1500/mm³, blodplader > 100.000/mm³ og hæmoglobin > 8 g/dL. Værdier skal opnås uden behov for myeloid vækstfaktor eller blodpladetransfusionsstøtte inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; dog er erytrocytvækstfaktor tilladt i henhold til retningslinjerne fra American Society of Clinical Oncology;
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) og aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) < 2,5 x ULN. ASAT og/eller ALAT kan være op til 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede;
• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved et serumkreatinin på < 2,0 mg/dL og en beregnet kreatininclearance på ≥ 30 ml/minut;
• Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på 0 til 2;

• Kvindelige patienter skal være enten:

  • postmenopausal i mindst et år før screeningsbesøget, eller
  • kirurgisk steriliseret, eller
  • villig til at bruge en acceptabel præventionsmetode (dvs. hormonelt præventionsmiddel, intrauterin anordning, diafragma med spermicid, kondom med spermicid eller abstinens) under undersøgelsens varighed;
• Mandlige patienter skal, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. post-vasektomistatus), acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis alisertib.

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven. Hele bækkenstrålingen anses for at være over 25 %;
• Tidligere allogen knoglemarvs- eller organtransplantation;
• Forventet overlevelse på mindre end 4 uger;
• Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI-procedurer, der kan interferere med den orale absorption af eller tolerance over for alisertib. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, delvis gastrectomi, historie med tyndtarmskirurgi og cøliaki;
• Kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kunne resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom;
• Kendt cerebral eller meningeal sygdom (Hodgkins lymfom eller enhver anden ætiologi), herunder tegn eller symptomer på progressiv multifokal leukoencefalopati;
• Symptomatisk neurologisk sygdom, der kompromitterer normale daglige aktiviteter eller kræver medicin;
• Krav til konstant eller intermitterende administration af en protonpumpehæmmer, en H2-antagonist eller pancreasenzymer. Intermitterende brug af antacida eller H2-antagonister er tilladt;
• Systemisk infektion, der kræver intravenøs antibiotikabehandling inden for 14 dage forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller anden alvorlig viral eller bakteriel infektion;
• Absolut QT-interval på > 460 msek i nærvær af > 4,0 mEq/L kalium og > 1,8 mg/dL magnesium;
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem. Inden studiestart skal enhver elektrokardiogramabnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant;
• Kvindelig patient, der er gravid eller ammer. Bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum beta humant choriongonadotropin graviditetstestresultat opnået under screening. Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder;
• Patienten har modtaget andre forsøgslægemidler inden for 14 dage efter tilmelding;
• Alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre deltagelse i denne kliniske undersøgelse;
• Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder ukontrolleret diabetes, malabsorption, resektion af bugspytkirtlen eller den øvre tyndtarm, behov for bugspytkirtelenzymer, enhver tilstand, der vil ændre tyndtarmens absorption af oral medicin, eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse;
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 3 år efter indskrivning, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatacancer efter helbredende behandling;
• Behandling med klinisk signifikante enzyminducere, såsom phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, rifampin, rifabutin, rifapentin og perikon inden for 14 dage før den første dosis alisertib;
• Kendt historie med human immundefektvirus, hepatitis B eller hepatitis C infektion. Test er ikke påkrævet i fravær af kliniske fund eller mistanke;
• Tidligere administration af et Aurora A kinase-målrettet middel, inklusive alisertib;
• Forudgående administration af brentuximab vedotin er kun tilladt, hvis patienten ikke oplevede sygdomsprogression under behandling;
• Kendt overfølsomhed over for rekombinante proteiner, murine proteiner eller ethvert hjælpestof indeholdt i lægemiddelformuleringen af ​​brentuximab vedotin;
• Samtidig eller nylig (inden for 2 uger) brug af stærke cytochrom P450 (CYP) 3A4-hæmmere såsom ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, atanazir, inddinavir, nefazodon, neflinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin og voriconazol;
• Samtidig eller nylig (inden for 2 uger) brug af potente CYP3A4-inducere såsom dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital og perikon;
• Samtidig eller nylig (inden for 2 uger) brug af en P-glycoproteinhæmmer, såsom cyclosporin, ketoconazol, ritonavir, saquinavir, tacrolimus eller verapamil;
• Modtagelse af kortikosteroider inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, medmindre patienten har taget en kontinuerlig dosis på højst 15 mg/dag af prednison i mindst 1 måned før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Lavdosis steroidbrug til kontrol af kvalme og opkastning vil være tilladt. Topisk steroidbrug er tilladt. Inhalerede steroider er tilladt;
• Manglende evne til at sluge oral medicin eller manglende evne eller vilje til at overholde administrationskravene relateret til alisertib;
• Administration af myeloid vækstfaktorer eller blodpladetransfusion inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.