Alsertib (MLN8237) y Brentuximab Vedotin para linfomas positivos para CD30 y neoplasias malignas sólidas en recaída o refractarios (AD3LE)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura;
• Linfoma CD30 positivo en recaída o refractario como el de Hodgkin y linfoma anaplásico de células grandes o cáncer CD30 positivo como el carcinoma embrionario testicular, angiosarcoma cutáneo y carcinoma nasofaríngeo no queratinizante o cualquier tumor sólido CD30 positivo. La positividad de CD30 se define como ≥ 25% de expresión de CD30 por inmunohistoquímica. (El análisis de CD30 será realizado por un laboratorio interno acreditado por CLIA y CAP);
• Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años;
• Función cardíaca adecuada (fracción de eyección cardíaca ≥ 45%);
• Los pacientes deben haber recibido al menos dos terapias previas para linfoma positivo para CD30 o malignidad sólida;
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mm³, plaquetas > 100 000/mm³ y hemoglobina > 8 g/dL. Los valores deben obtenerse sin necesidad de factor de crecimiento mieloide o soporte de transfusión de plaquetas dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; sin embargo, el factor de crecimiento de eritrocitos está permitido según las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica;
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) y aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) < 2,5 x ULN. AST y/o ALT pueden ser de hasta 5 x ULN si hay metástasis hepáticas;
• Función renal adecuada definida por una creatinina sérica de < 2,0 mg/dl y un aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 30 ml/minuto;
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 2;

• Las pacientes mujeres deben ser:

  • posmenopáusica durante al menos un año antes de la visita de selección, o
  • esterilizado quirúrgicamente, o
  • dispuesto a usar un método aceptable de control de la natalidad (es decir, anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio;
• Los pacientes varones, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de alisertib.

Criterio de exclusión:

• Radioterapia a más del 25% de la médula ósea. Se considera que la radiación pélvica total supera el 25 %;
• Trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano;
• Supervivencia esperada de menos de 4 semanas;
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimientos GI que podrían interferir con la absorción oral o la tolerancia a alisertib. Los ejemplos incluyen, entre otros, gastrectomía parcial, antecedentes de cirugía del intestino delgado y enfermedad celíaca;
• Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave;
• Enfermedad cerebral o meníngea conocida (linfoma de Hodgkin o cualquier otra etiología), incluidos signos o síntomas de leucoencefalopatía multifocal progresiva;
• Enfermedad neurológica sintomática que compromete las actividades normales de la vida diaria o requiere medicación;
• Necesidad de administración constante o intermitente de un inhibidor de la bomba de protones, un antagonista H2 o enzimas pancreáticas. Se permite el uso intermitente de antiácidos o antagonistas H2;
• Infección sistémica que requiera terapia con antibióticos intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio u otra infección viral o bacteriana grave;
• Intervalo QT absoluto de > 460 mseg en presencia de > 4,0 mEq/L de potasio y > 1,8 mg/dL de magnesio;
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes del ingreso al estudio, el investigador debe documentar cualquier anormalidad en el electrocardiograma en la selección como no médicamente relevante;
• Paciente mujer que está embarazada o amamantando. La confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta en suero obtenido durante la selección. No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente;
• El paciente ha recibido otros medicamentos en investigación dentro de los 14 días posteriores a la inscripción;
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico;
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier afección que modifique la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio;
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de una terapia curativa;
• Tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos, como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina y hierba de San Juan, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de alisertib;
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C. No se requieren pruebas en ausencia de hallazgos clínicos o sospecha;
• Administración previa de un agente dirigido a la cinasa Aurora A, incluido alisertib;
• Solo se permite la administración previa de brentuximab vedotin si el paciente no experimentó progresión de la enfermedad durante el tratamiento;
• Hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes, proteínas murinas o cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco de brentuximab vedotin;
• Uso concurrente o reciente (dentro de 2 semanas) de inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 como ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atanazir, inddinavir, nefazodona, neflinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol;
• Uso concurrente o reciente (dentro de 2 semanas) de inductores potentes de CYP3A4 como dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan;
• Uso concurrente o reciente (dentro de las 2 semanas) de un inhibidor de la glicoproteína P como ciclosporina, ketoconazol, ritonavir, saquinavir, tacrolimus o verapamilo;
• Recepción de corticosteroides dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que el paciente haya estado tomando una dosis continua de no más de 15 mg/día de prednisona durante al menos 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permitirá el uso de dosis bajas de esteroides para el control de las náuseas y los vómitos. Se permite el uso tópico de esteroides. Los esteroides inhalados están permitidos;
• incapacidad para tragar medicamentos orales o incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos de administración relacionados con alisertib;
• Administración de factores de crecimiento mieloide o transfusión de plaquetas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.