Alsertib (MLN8237) e Brentuximab Vedotin per linfomi CD30 positivi recidivanti/refrattari e neoplasie solide (AD3LE)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, fermo restando che il consenso può essere revocato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche;
• Linfoma CD30-positivo recidivante o refrattario come Hodgkin e linfoma anaplastico a grandi cellule o cancro CD30-positivo come carcinoma embrionale testicolare, angiosarcoma cutaneo e carcinoma rinofaringeo non cheratinizzante o qualsiasi tumore solido CD30-positivo. La positività al CD30 è definita come espressione di CD30 ≥ 25% mediante immunoistochimica. (L'analisi del CD30 sarà eseguita da un laboratorio interno accreditato CLIA e CAP);
• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni;
• Funzionalità cardiaca adeguata (frazione di eiezione cardiaca ≥ 45%);
• I pazienti devono aver ricevuto almeno due terapie precedenti per linfoma CD30-positivo o neoplasia solida;
• Conta assoluta dei neutrofili > 1500/mm³, piastrine > 100.000/mm³ ed emoglobina > 8 g/dL. I valori devono essere ottenuti senza la necessità del fattore di crescita mieloide o del supporto trasfusionale piastrinico entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio; tuttavia, il fattore di crescita degli eritrociti è consentito secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology;
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) e aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) < 2,5 x ULN. AST e/o ALT possono essere fino a 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche;
• Adeguata funzionalità renale definita da una creatinina sierica < 2,0 mg/dL e una clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/minuto;
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group da 0 a 2;

• Le pazienti di sesso femminile devono essere:

  • post-menopausa da almeno un anno prima della visita di screening, o
  • sterilizzato chirurgicamente, o
  • disposto a utilizzare un metodo accettabile di controllo delle nascite (ad esempio contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) per la durata dello studio;
• I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di alisertib.

Criteri di esclusione:

• Radioterapia a più del 25% del midollo osseo. L'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%;
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o di organi;
• Sopravvivenza attesa inferiore a 4 settimane;
• Malattie gastrointestinali (GI) note o procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza ad alisertib. Gli esempi includono ma non sono limitati a gastrectomia parziale, anamnesi di chirurgia dell'intestino tenue e malattia celiaca;
• Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva;
• Malattia cerebrale o meningea nota (linfoma di Hodgkin o qualsiasi altra eziologia), inclusi segni o sintomi di leucoencefalopatia multifocale progressiva;
• Malattia neurologica sintomatica che compromette le normali attività della vita quotidiana o richiede farmaci;
• Necessità di somministrazione costante o intermittente di un inibitore della pompa protonica, un antagonista H2 o enzimi pancreatici. È consentito l'uso intermittente di antiacidi o antagonisti H2;
• Infezione sistemica che richieda terapia antibiotica per via endovenosa nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio o altra grave infezione virale o batterica;
• Intervallo QT assoluto > 460 msec in presenza di > 4,0 mEq/L di potassio e > 1,8 mg/dL di magnesio;
• Infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association, angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico;
• Paziente di sesso femminile in gravidanza o allattamento. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della beta gonadotropina corionica umana sierica ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente;
• Il paziente ha ricevuto altri farmaci sperimentali entro 14 giorni dall'arruolamento;
• Grave malattia medica o psichiatrica che possa interferire con la partecipazione a questo studio clinico;
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusi diabete non controllato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, necessità di enzimi pancreatici, qualsiasi condizione che modificherebbe l'assorbimento intestinale di farmaci orali o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio;
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose della pelle, un tumore maligno in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa;
• Trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina ed erba di San Giovanni, entro 14 giorni prima della prima dose di alisertib;
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana, epatite B o epatite C. Il test non è richiesto in assenza di riscontri clinici o sospetti;
• Precedente somministrazione di un agente mirato alla chinasi Aurora A, incluso alisertib;
• La precedente somministrazione di brentuximab vedotin è consentita solo se il paziente non ha manifestato progressione della malattia durante il trattamento;
• Ipersensibilità nota alle proteine ​​ricombinanti, alle proteine ​​murine o a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco di brentuximab vedotin;
• Uso concomitante o recente (entro 2 settimane) di forti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atanazir, inddinavir, nefazodone, neflinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo;
• Uso concomitante o recente (entro 2 settimane) di potenti induttori del CYP3A4 come desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentin, fenobarbital e erba di San Giovanni;
• Uso concomitante o recente (entro 2 settimane) di un inibitore della glicoproteina P come ciclosporina, ketoconazolo, ritonavir, saquinavir, tacrolimus o verapamil;
• Ricezione di corticosteroidi entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, a meno che il paziente non abbia assunto una dose continua di non più di 15 mg/die di prednisone per almeno 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio. Sarà consentito l'uso di steroidi a basso dosaggio per il controllo della nausea e del vomito. L'uso topico di steroidi è consentito. Gli steroidi per via inalatoria sono consentiti;
• Incapacità di deglutire farmaci per via orale o incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti di somministrazione relativi ad alisertib;
• Somministrazione di fattori di crescita mieloidi o trasfusione di piastrine entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.