Альсертиб (MLN8237) и брентуксимаб ведотин для лечения рецидивирующих/рефрактерных CD30-позитивных лимфом и солидных злокачественных новообразований (AD3LE)

Критерии включения:

• добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем;
• Рецидивирующая или рефрактерная CD30-положительная лимфома, такая как лимфома Ходжкина и анапластическая крупноклеточная лимфома, или CD30-положительный рак, такой как тестикулярная эмбриональная карцинома, кожная ангиосаркома и назофарингеальная неороговевающая карцинома или любая CD30-положительная солидная опухоль. Положительность CD30 определяется как ≥ 25% экспрессии CD30 с помощью иммуногистохимии. (анализ CD30 будет выполняться собственной лабораторией, аккредитованной CLIA и CAP);
• Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет;
• Адекватная сердечная функция (фракция сердечного выброса ≥ 45%);
• Пациенты должны пройти не менее двух предшествующих курсов лечения CD30-положительной лимфомы или солидного злокачественного новообразования;
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мм³, тромбоцитов > 100 000/мм³ и гемоглобина > 8 г/дл. Значения должны быть получены без необходимости поддержки миелоидного фактора роста или трансфузии тромбоцитов в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата; однако фактор роста эритроцитов разрешен в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии;
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) < 2,5 x ВГН. АСТ и/или АЛТ могут быть в 5 раз выше ВГН, если присутствуют метастазы в печени;
• Адекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке < 2,0 мг/дл и расчетным клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин;
• Статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы от 0 до 2;

• Пациенты женского пола должны быть либо:

  • в постменопаузе в течение как минимум одного года до визита для скрининга, или
  • хирургически стерилизованы или
  • готовность использовать приемлемый метод контроля рождаемости (например, гормональные противозачаточные средства, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание) на время исследования;
• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (то есть в статусе после вазэктомии), должны дать согласие на использование приемлемого метода контрацепции в ходе исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы алисертиба.

Критерий исключения:

• Лучевая терапия на более чем 25% костного мозга. Облучение всего таза считается более 25%;
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или органов;
• Ожидаемая выживаемость менее 4 недель;
• Известные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость алисертиба. Примеры включают, но не ограничиваются частичной гастрэктомией, хирургией тонкой кишки в анамнезе и глютеновой болезнью;
• Известный в анамнезе синдром неконтролируемого апноэ во сне и другие состояния, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, такие как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких;
• Известное церебральное или менингеальное заболевание (лимфома Ходжкина или любой другой этиологии), включая признаки или симптомы прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии;
• Симптоматическое неврологическое заболевание, нарушающее нормальную повседневную деятельность или требующее медикаментозного лечения;
• Необходимость постоянного или периодического введения ингибитора протонной помпы, антагониста H2 или ферментов поджелудочной железы. Допускается прерывистый прием антацидов или Н2-антагонистов;
• Системная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, или другая тяжелая вирусная или бактериальная инфекция;
• Абсолютный интервал QT > 460 мсек в присутствии > 4,0 мЭкв/л калия и > 1,8 мг/дл магния;
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения электрокардиограммы при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения;
• Пациентка беременна или кормит грудью. Подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином в сыворотке, полученным во время скрининга. Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации;
• Пациент получал другие исследуемые препараты в течение 14 дней после регистрации;
• Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может помешать участию в этом клиническом исследовании;
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая неконтролируемый диабет, мальабсорбцию, резекцию поджелудочной железы или верхнего отдела тонкой кишки, потребность в ферментах поджелудочной железы, любое состояние, которое может изменить всасывание пероральных препаратов в тонкой кишке, или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск связаны с участием в исследовании или введением исследуемого продукта или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для включения в данное исследование;
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 3 лет после регистрации, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, злокачественного новообразования in situ или рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии;
• Лечение клинически значимыми индукторами ферментов, такими как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампин, рифабутин, рифапентин и зверобой, в течение 14 дней до первой дозы алисертиба;
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека, гепатита В или гепатита С. Тестирование не требуется при отсутствии клинических данных или подозрений;
• Предварительное введение агента, нацеленного на киназу Aurora A, включая алисертиб;
• Предварительное введение брентуксимаба ведотина допускается только в том случае, если у пациента не наблюдалось прогрессирования заболевания во время лечения;
• Известная гиперчувствительность к рекомбинантным белкам, мышиным белкам или любому вспомогательному веществу, содержащемуся в лекарственной форме брентуксимаба ведотина;
• Одновременное или недавнее (в течение 2 недель) применение сильных ингибиторов цитохрома P450 (CYP) 3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атаназир, индидинавир, нефазодон, нефлинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол;
• Одновременное или недавнее (в течение 2 недель) применение мощных индукторов CYP3A4, таких как дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал и зверобой;
• Одновременное или недавнее (в течение 2 недель) применение ингибитора Р-гликопротеина, такого как циклоспорин, кетоконазол, ритонавир, саквинавир, такролимус или верапамил;
• Прием кортикостероидов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда пациент постоянно принимал преднизолон в дозе не более 15 мг/сут в течение по крайней мере 1 месяца до первой дозы исследуемого препарата. Допускается использование низких доз стероидов для контроля тошноты и рвоты. Разрешено местное использование стероидов. Разрешены ингаляционные стероиды;
• Неспособность проглотить лекарство для перорального приема или неспособность или нежелание соблюдать требования по применению, связанные с алисертибом;
• Введение миелоидных факторов роста или переливание тромбоцитов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.