Alsertib (MLN8237) und Brentuximab Vedotin für rezidivierte/refraktäre CD30-positive Lymphome und solide maligne Erkrankungen (AD3LE)

Einschlusskriterien:

• Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit widerrufen werden kann, ohne dass dadurch die zukünftige medizinische Versorgung beeinträchtigt wird;
• Rezidiviertes oder refraktäres CD30-positives Lymphom wie Hodgkin-Lymphom und anaplastisches großzelliges Lymphom oder CD30-positiver Krebs wie testikuläres embryonales Karzinom, kutanes Angiosarkom und nasopharyngeales nicht-keratinisierendes Karzinom oder jeder CD30-positive solide Tumor. CD30-Positivität wird durch Immunhistochemie als ≥ 25 % CD30-Expression definiert. (Die CD30-Analyse wird von einem internen, von CLIA und CAP akkreditierten Labor durchgeführt.)
• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren;
• Angemessene Herzfunktion (Herzauswurffraktion von ≥ 45 %);
• Die Patienten müssen zuvor mindestens zwei Therapien gegen CD30-positives Lymphom oder solide bösartige Erkrankung erhalten haben;
• Absolute Neutrophilenzahl > 1500/mm³, Blutplättchen > 100.000/mm³ und Hämoglobin > 8 g/dl. Die Werte müssen ohne die Notwendigkeit eines myeloischen Wachstumsfaktors oder einer Thrombozytentransfusionsunterstützung innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ermittelt werden. Allerdings ist der Erythrozyten-Wachstumsfaktor gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology zulässig;
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) < 2,5 x ULN. AST und/oder ALT können bis zu 5 x ULN betragen, wenn Lebermetastasen vorhanden sind;
• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch einen Serumkreatininwert von < 2,0 mg/dl und eine berechnete Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/Minute;
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 bis 2;

• Weibliche Patienten müssen entweder:

  • postmenopausal für mindestens ein Jahr vor dem Screening-Besuch, oder
  • chirurgisch sterilisiert, oder
  • bereit, für die Dauer der Studie eine akzeptable Verhütungsmethode (z. B. hormonelles Verhütungsmittel, Intrauterinpessar, Zwerchfell mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) anzuwenden;
• Männliche Patienten müssen, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert sind (d. h. im Post-Vasektomie-Status), zustimmen, im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis Alisertib eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Strahlentherapie von mehr als 25 % des Knochenmarks. Es wird davon ausgegangen, dass die Strahlung des gesamten Beckens über 25 % liegt;
• Vorherige allogene Knochenmarks- oder Organtransplantation;
• Erwartete Überlebenszeit von weniger als 4 Wochen;
• Bekannte Magen-Darm-Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Aufnahme oder Verträglichkeit von Alisertib beeinträchtigen könnten. Beispiele hierfür sind unter anderem eine partielle Gastrektomie, eine Vorgeschichte von Dünndarmoperationen und Zöliakie;
• Bekannte Vorgeschichte eines unkontrollierten Schlafapnoe-Syndroms und anderer Erkrankungen, die zu übermäßiger Schläfrigkeit am Tag führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung;
• Bekannte zerebrale oder meningeale Erkrankung (Hodgkin-Lymphom oder eine andere Ätiologie), einschließlich Anzeichen oder Symptome einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie;
• Symptomatische neurologische Erkrankung, die normale Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigt oder Medikamente erfordert;
• Voraussetzung für die ständige oder intermittierende Gabe eines Protonenpumpenhemmers, eines H2-Antagonisten oder von Pankreasenzymen. Die zeitweise Anwendung von Antazida oder H2-Antagonisten ist erlaubt;
• Systemische Infektion, die eine intravenöse Antibiotikatherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder eine andere schwere virale oder bakterielle Infektion erfordert;
• Absolutes QT-Intervall von > 460 ms bei Vorhandensein von > 4,0 mEq/L Kalium und > 1,8 mg/dL Magnesium;
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studienbeginn muss jede Auffälligkeit im Elektrokardiogramm beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden;
• Patientin, die schwanger ist oder stillt. Die Bestätigung, dass die Person nicht schwanger ist, muss durch ein während des Screenings erhaltenes negatives Schwangerschaftstestergebnis auf humanes Beta-Choriongonadotropin im Serum nachgewiesen werden. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich;
• Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen nach der Aufnahme andere Prüfpräparate erhalten;
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie beeinträchtigen könnte;
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms, Bedarf an Pankreasenzymen, jede Erkrankung, die die Absorption oraler Medikamente im Dünndarm verändern würde, oder Laboranomalien, die das Risiko erhöhen können mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbunden sind oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Patient für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet ist;
• Innerhalb von 3 Jahren nach der Aufnahme wurde eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert oder behandelt, mit Ausnahme der vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, einer in situ-bösartigen Erkrankung oder eines Prostatakrebses mit geringem Risiko nach kurativer Therapie;
• Behandlung mit klinisch bedeutsamen Enzyminduktoren wie Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin und Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Alisertib;
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, Hepatitis B oder Hepatitis C. Solange keine klinischen Befunde vorliegen oder kein Verdacht besteht, ist eine Untersuchung nicht erforderlich.
• Vorherige Verabreichung eines gegen Aurora A-Kinase gerichteten Wirkstoffs, einschließlich Alisertib;
• Die vorherige Verabreichung von Brentuximab Vedotin ist nur zulässig, wenn der Patient während der Behandlung keine Krankheitsprogression verspürte;
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine, Mausproteine ​​oder einen in der Arzneimittelformulierung von Brentuximab Vedotin enthaltenen Hilfsstoff;
• Gleichzeitige oder kürzliche (innerhalb von 2 Wochen) Anwendung starker Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atanazir, Inddinavir, Nefazodon, Neflinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol;
• Gleichzeitige oder kürzliche (innerhalb von 2 Wochen) Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut;
• Gleichzeitige oder kürzliche (innerhalb von 2 Wochen) Anwendung eines P-Glykoprotein-Inhibitors wie Cyclosporin, Ketoconazol, Ritonavir, Saquinavir, Tacrolimus oder Verapamil;
• Erhalt von Kortikosteroiden innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, es sei denn, der Patient hat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 1 Monat lang eine kontinuierliche Dosis von nicht mehr als 15 mg/Tag Prednison eingenommen. Die Verwendung niedrig dosierter Steroide zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ist zulässig. Die topische Anwendung von Steroiden ist erlaubt. Inhalative Steroide sind erlaubt;
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Verabreichungsanforderungen im Zusammenhang mit Alisertib einzuhalten;
• Verabreichung von myeloischen Wachstumsfaktoren oder Blutplättchentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.