Alsertib (MLN8237) e Brentuximab Vedotin para linfomas positivos para CD30 recidivantes/refratários e neoplasias sólidas (AD3LE)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros;
• Linfoma positivo para CD30 recidivante ou refratário, como Hodgkin e linfoma anaplásico de células grandes, ou câncer positivo para CD30, como carcinoma embrionário testicular, angiossarcoma cutâneo e carcinoma não queratinizante nasofaríngeo ou qualquer tumor sólido positivo para CD30. A positividade de CD30 é definida como ≥ 25% de expressão de CD30 por imuno-histoquímica. (a análise de CD30 será realizada por um laboratório interno credenciado pelo CLIA e CAP);
• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos;
• Função cardíaca adequada (fração de ejeção cardíaca ≥ 45%);
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos duas terapias anteriores para linfoma CD30-positivo ou malignidade sólida;
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1500/mm³, plaquetas > 100.000/mm³ e hemoglobina > 8 g/dL. Os valores devem ser obtidos sem a necessidade de fator de crescimento mielóide ou suporte de transfusão de plaquetas em até 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo; no entanto, o fator de crescimento eritrocitário é permitido de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology;
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) e aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) < 2,5 x LSN. AST e/ou ALT podem ser até 5 x LSN se houver metástases hepáticas;
• Função renal adequada definida por creatinina sérica < 2,0 mg/dL e depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/minuto;
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 2;

• Pacientes do sexo feminino devem ser:

  • pós-menopausa por pelo menos um ano antes da visita de triagem, ou
  • esterilizados cirurgicamente ou
  • disposto a usar um método aceitável de controle de natalidade (isto é, contraceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo;
• Pacientes do sexo masculino, mesmo se esterilizados cirurgicamente (ou seja, estado pós-vasectomia), devem concordar em usar um método contraceptivo aceitável durante o estudo e por 4 meses após a última dose de alisertibe.

Critério de exclusão:

• Radioterapia em mais de 25% da medula óssea. A radiação pélvica total é considerada superior a 25%;
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão;
• Sobrevida esperada inferior a 4 semanas;
• Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimentos gastrointestinais que possam interferir na absorção oral ou na tolerância ao alisertib. Os exemplos incluem, entre outros, gastrectomia parcial, história de cirurgia do intestino delgado e doença celíaca;
• História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave;
• Doença cerebral ou meníngea conhecida (linfoma de Hodgkin ou qualquer outra etiologia), incluindo sinais ou sintomas de leucoencefalopatia multifocal progressiva;
• Doença neurológica sintomática que compromete as atividades normais da vida diária ou requer medicação;
• Requisito para administração constante ou intermitente de um inibidor da bomba de prótons, um antagonista H2 ou enzimas pancreáticas. O uso intermitente de antiácidos ou antagonistas H2 é permitido;
• Infecção sistêmica que requeira antibioticoterapia intravenosa nos 14 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo ou outra infecção viral ou bacteriana grave;
• Intervalo QT absoluto de > 460 mseg na presença de > 4,0 mEq/L de potássio e > 1,8 mg/dL de magnésio;
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association, angina descontrolada, arritmias ventriculares graves descontroladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade eletrocardiográfica na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante;
• Paciente do sexo feminino grávida ou amamentando. A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana beta obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente;
• O paciente recebeu outros medicamentos em investigação até 14 dias após a inscrição;
• Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico;
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo diabetes descontrolada, má absorção, ressecção do pâncreas ou intestino delgado superior, necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção intestinal de medicamentos orais ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo;
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 3 anos da inscrição, com exceção de ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa;
• Tratamento com indutores enzimáticos clinicamente significativos, como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina e erva de São João, até 14 dias antes da primeira dose de alisertib;
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ou hepatite C. O teste não é necessário na ausência de achados clínicos ou suspeita;
• Administração prévia de um agente direcionado a Aurora A quinase, incluindo alisertib;
• A administração prévia de brentuximabe vedotina é permitida apenas se o paciente não apresentar progressão da doença durante o tratamento;
• Hipersensibilidade conhecida a proteínas recombinantes, proteínas murinas ou qualquer excipiente contido na formulação do medicamento brentuximabe vedotina;
• Uso concomitante ou recente (dentro de 2 semanas) de fortes inibidores do citocromo P450 (CYP) 3A4, como cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atanazir, inddinavir, nefazodona, neflinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol;
• Uso concomitante ou recente (dentro de 2 semanas) de indutores potentes do CYP3A4, como dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João;
• Uso concomitante ou recente (dentro de 2 semanas) de um inibidor da glicoproteína P, como ciclosporina, cetoconazol, ritonavir, saquinavir, tacrolimus ou verapamil;
• Recebimento de corticosteróides dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, a menos que o paciente tenha tomado uma dose contínua de não mais que 15 mg/dia de prednisona por pelo menos 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo. O uso de esteroides em baixa dose para controle de náuseas e vômitos será permitido. O uso de esteroides tópicos é permitido. Esteróides inalados são permitidos;
• Incapacidade de engolir medicação oral ou incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos de administração relacionados ao alisertib;
• Administração de fatores de crescimento mielóide ou transfusão de plaquetas dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.