Axitinib a bosutinib v léčbě pacientů s chronickou, akcelerovanou nebo blastickou fází chronické myeloidní leukémie

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostika pozitivního chromozomu Philadelphia (Ph+) (cytogenetikou nebo FISH) nebo BCR-ABL+ (pomocí polymerázové řetězové reakce [PCR]) CML u CP (kohorta 1), AP (kohorta 2) nebo BP (kohorta 2)
• Pacienti by měli mít selhání (prokázaná rezistence, nesnášenlivost nebo přerušení léčby z jakéhokoli jiného důvodu) alespoň 3 TKI schválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), pokud jsou v CP (kohorta 1), nebo alespoň 1 TKI schválené FDA, pokud jsou v AP (kohorta 2); odolnost bude definována jako splnění kritérií pro selhání nebo varování ze strany European Leukemia Net (ELN); u pacientů s BP není nutná žádná předchozí terapie (kohorta 2); pacienti v CP, u kterých selhaly < 3 TKI, ale nejsou způsobilí přijímat jiné TKI schválené FDA, mohou být také zařazeni do kohorty 1; alespoň 10 pacientů s CP s mutací T315I ovlivňující kinázovou doménu Bcr-Abl bude zařazeno do kohorty 1, stejně jako do fáze II části kohorty 2
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem, v takovém případě by měl být =< 3,0 x ULN)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN
• Pacienti musí pro tuto studii podepsat dokument informovaného souhlasu schválený Institutional Review Board (IRB).
• Spolehlivý telefonní přístup, aby bylo možné přijímat hovory z interaktivního systému hlasové odezvy (IVR) (platí pouze pro pacienty účastnící se volitelné části hodnocení zátěže symptomů)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí v průběhu studie praktikovat 2 účinné metody antikoncepce; pacienti mužského pohlaví, kteří jsou partnery WOCBP, by také měli používat účinnou metodu antikoncepce: ženy po menopauze musí mít amenoreu >= 12 měsíců, aby mohly být považovány za neplodící; ženy a muži musí pokračovat v antikoncepci po dobu trvání studie a >= 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku; všechny WOCBP MUSÍ mít negativní těhotenský test před prvním podáním studijního léku (léků)
• Pacienti by měli přerušit léčbu imatinibem, dasatinibem, nilotinibem, ponatinibem, omacetaxinem nebo jinou antileukemickou terapií (kromě hydroxyurey) >= 48 hodin před zahájením studijní léčby a měli by se zotavit z jakékoli toxicity způsobené těmito terapiemi na stupeň =< 1; hydroxymočovina může být podávána až do doby zařazení a v případě potřeby prvních 6 týdnů studijní léčby

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba axitinibem; předchozí léčba bosutinibem je povolena, s výjimkou následujících okolností: subjekt v současné době užívá bosutinib; bosutinib je nejnovější TKI subjektu pro CML; subjekt má v anamnéze nesnášenlivost bosutinibu
• Aktivní gastrointestinální stavy, u kterých se očekává, že zhorší absorpci perorálně podávaných léků
• Pacienti, kteří v současné době mají nebo mají v anamnéze následující během 6 měsíců před vstupem do studie, nejsou způsobilí: nestabilní angina pectoris (UA), infarkt myokardu (MI), tranzitorní ischemická ataka (TIA), mrtvice, hluboká žilní trombóza (DVT), akutní periferní nebo pulmonální arteriální tromboembolismus (PE); klinicky významné ventrikulární arytmie (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes); Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
• Pacienti s aktivními, nekontrolovanými psychiatrickými poruchami včetně: psychózy, velké depresivní a bipolární poruchy
• Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (definovanou jako trvalý systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg)
• Vyloučeny jsou těhotné nebo kojící ženy
• Neschopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu
• Pacienti užívající antikoagulancia, která nelze vysadit
• Pacienti s aktivní, nekontrolovanou infekcí
• Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na bosutinib nebo axitinib
• U pacientů užívajících inhibitory protonové pumpy, silné substráty, inhibitory nebo induktory CYP3A nebo P-glykoproteinu je vyžadována minimálně 7denní perioda vymývání, pokud přerušení nebo substituce není v nejlepším zájmu pacienta, jak určil zkoušející; v případech, kdy se použití těchto látek považuje za nutné pro optimální léčbu, zařazení takových pacientů by mělo být projednáno s hlavním zkoušejícím (PI) a zdůvodnění by mělo být zdokumentováno; tito pacienti, pokud jsou zařazeni do studie, mohou vyžadovat úpravu dávky axitinibu i bosutinibu