Aksytynib i bosutynib w leczeniu pacjentów z przewlekłą, akcelerowaną lub blastyczną fazą przewlekłej białaczki szpikowej

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie CML z chromosomem Philadelphia (Ph+) (za pomocą cytogenetyki lub FISH) lub BCR-ABL+ (za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR]) w CP (kohorta 1), AP (kohorta 2) lub BP (kohorta 2)
• Pacjenci powinni mieć nieudane (wykazane oporność, nietolerancję lub przerwanie leczenia z jakiegokolwiek innego powodu) co najmniej 3 TKI zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) w przypadku CP (kohorta 1) lub co najmniej 1 TKI zatwierdzony przez FDA w AP (kohorta 2); oporność zostanie zdefiniowana jako spełniająca kryteria niepowodzenia lub ostrzeżenia Europejskiej Sieci Białaczki (ELN); u pacjentów z BP nie jest wymagana wcześniejsza terapia (kohorta 2); pacjenci w CP, u których nie powiodły się < 3 TKI, ale nie kwalifikują się do otrzymywania innych TKI zatwierdzonych przez FDA, również mogą zostać włączeni do kohorty 1; co najmniej 10 pacjentów z CP z mutacją T315I wpływającą na domenę kinazy Bcr-Abl zostanie włączonych do kohorty 1, jak również do fazy II części kohorty 2
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta, w którym to przypadku powinna wynosić =< 3,0 x GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN
• Pacjenci muszą podpisać dokument świadomej zgody zatwierdzony przez Institutional Review Board (IRB) na to badanie
• Niezawodny dostęp telefoniczny, aby móc odbierać połączenia z systemu interaktywnych odpowiedzi głosowych (IVR) (dotyczy tylko pacjentów uczestniczących w opcjonalnej części oceny obciążenia objawami)
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą w trakcie badania stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji; mężczyźni będący partnerami WOCBP powinni również stosować skuteczną metodę antykoncepcji: kobiety po menopauzie muszą nie mieć miesiączki >= 12 miesięcy, aby można je było uznać za niemogące zajść w ciążę; kobiety i mężczyźni muszą kontynuować antykoncepcję przez cały czas trwania badania i >= 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; wszystkie WOCBP MUSZĄ mieć negatywny wynik testu ciążowego przed pierwszym otrzymaniem badanego leku(ów)
• Pacjenci powinni przerwać leczenie imatynibem, dazatynibem, nilotynibem, ponatynibem, omacetaksyną lub inną terapią przeciwbiałaczkową (z wyjątkiem hydroksymocznika) >= 48 godzin przed rozpoczęciem badanej terapii i wyzdrowieć z wszelkich toksyczności spowodowanych tymi terapiami do stopnia =< 1; hydroksymocznik można otrzymywać do czasu włączenia do badania i, jeśli to konieczne, przez pierwsze 6 tygodni badanego leczenia

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia aksytynibem; dozwolona jest wcześniejsza terapia bosutynibem, z wyjątkiem następujących okoliczności: pacjent aktualnie przyjmuje bosutynib; bosutynib jest najnowszym TKI pacjenta na CML; pacjent ma historię nietolerancji bosutynibu
• Aktywne stany żołądkowo-jelitowe, które mogą zaburzać wchłanianie leków podawanych doustnie
• Pacjenci, u których obecnie występują lub występowały w ciągu 6 miesięcy poprzedzających udział w badaniu następujące choroby, nie kwalifikują się: niestabilna dławica piersiowa (UA), zawał mięśnia sercowego (MI), przemijający atak niedokrwienny (TIA), udar, zakrzepica żył głębokich (DVT), ostra choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic obwodowych lub płucnych (PE); klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes); Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
• Pacjenci z czynnymi, niekontrolowanymi zaburzeniami psychicznymi, w tym: psychozą, dużą depresją i zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi
• Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (zdefiniowanym jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg)
• Wykluczone są kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Niemożność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe, których nie można odstawić
• Pacjenci z czynną, niekontrolowaną infekcją
• Pacjenci z nadwrażliwością na bosutynib lub aksytynib w wywiadzie
• U pacjentów przyjmujących inhibitory pompy protonowej, silne substraty, inhibitory lub induktory CYP3A lub glikoproteiny P wymagany jest co najmniej 7-dniowy okres wypłukiwania, chyba że przerwanie leczenia lub zastąpienie nie leży w najlepszym interesie pacjenta, zgodnie z ustaleniami badacza; w przypadkach, gdy użycie tych środków jest uważane za konieczne dla optymalnego leczenia, włączenie takich pacjentów powinno być omówione z głównym badaczem (PI) i udokumentowane uzasadnienie; ci pacjenci, jeśli zostaną włączeni do badania, mogą wymagać modyfikacji dawki zarówno aksytynibu, jak i bosutynibu