Axitinib e Bosutinib nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica, accelerata o blastica

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) (mediante citogenetica o FISH) o BCR-ABL+ (mediante reazione a catena della polimerasi [PCR]) LMC in CP (coorte 1), AP (coorte 2) o PA (coorte 2)
• I pazienti devono aver fallito (dimostrata resistenza, intolleranza o interruzione del trattamento per qualsiasi altro motivo di) almeno 3 TKI approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) se in CP (coorte 1) o almeno 1 TKI approvato dalla FDA se in AP (coorte 2); la resistenza sarà definita come rispondente ai criteri per il fallimento o l'avvertimento da parte dell'European Leukemia Net (ELN); non è necessaria alcuna terapia precedente per i pazienti in BP (coorte 2); i pazienti in CP che hanno fallito < 3 TKI, ma non sono idonei a ricevere altri TKI approvati dalla FDA, possono anche essere arruolati nella coorte 1; almeno 10 pazienti in CP con la mutazione T315I che colpisce il dominio della chinasi di Bcr-Abl saranno arruolati nella coorte 1, così come nella porzione di fase II della coorte 2
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert, nel qual caso dovrebbe essere = < 3,0 x ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN
• I pazienti devono firmare il documento di consenso informato approvato dall'Institutional Review Board (IRB) per questo studio
• Accesso telefonico affidabile in modo da poter ricevere chiamate da un sistema di risposta vocale interattiva (IVR) (applicabile solo ai pazienti che partecipano alla parte facoltativa di valutazione del carico dei sintomi)
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono praticare 2 metodi efficaci di controllo delle nascite durante il corso dello studio; anche i pazienti di sesso maschile che sono partner di WOCBP dovrebbero praticare un metodo contraccettivo efficace: le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da >= 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili; donne e uomini devono continuare il controllo delle nascite per la durata della sperimentazione e >= 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio; tutti i WOCBP DEVONO avere un test di gravidanza negativo prima di ricevere per la prima volta i farmaci dello studio
• I pazienti devono aver interrotto la terapia con imatinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, omacetaxina o altra terapia antileucemica (tranne l'idrossiurea) >= 48 ore prima dell'inizio della terapia in studio e devono essere guariti da qualsiasi tossicità dovuta a queste terapie al grado =<1; l'idrossiurea può essere ricevuta fino al momento dell'arruolamento e per le prime 6 settimane di trattamento in studio, se necessario

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia con axitinib; è consentita una precedente terapia con bosutinib, tranne nelle seguenti circostanze: il soggetto è attualmente in trattamento con bosutinib; bosutinib è il TKI più recente del soggetto per la LMC; il soggetto ha una storia di intolleranza al bosutinib
• Condizioni gastrointestinali attive che dovrebbero compromettere l'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale
• Non sono ammissibili i pazienti che attualmente hanno o hanno una storia delle seguenti condizioni nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio: angina instabile (UA), infarto miocardico (IM), attacco ischemico transitorio (TIA), ictus, trombosi venosa profonda (TVP), tromboembolia arteriosa periferica o polmonare (EP); aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta); Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association
• Pazienti con disturbi psichiatrici attivi e non controllati tra cui: psicosi, depressione maggiore e disturbi bipolari
• Pazienti con ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica sostenuta > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg)
• Sono escluse le donne in gravidanza o in allattamento
• Incapacità di comprendere un documento di consenso informato scritto
• Pazienti che ricevono anticoagulanti che non possono essere interrotti
• Pazienti con infezione attiva e incontrollata
• Pazienti con una storia di ipersensibilità a bosutinib o axitinib
• Pazienti in terapia con inibitori della pompa protonica, potenti substrati del CYP3A o della glicoproteina P, inibitori o induttori è richiesto un periodo minimo di 7 giorni di sospensione a meno che l'interruzione o la sostituzione non sia nel migliore interesse del paziente come stabilito dallo sperimentatore; nei casi in cui si ritenga necessario l'uso di questi agenti per una gestione ottimale, l'inclusione di tali pazienti dovrebbe essere discussa con il ricercatore principale (PI) e il razionale documentato; questi pazienti, se arruolati nello studio, possono richiedere modifiche della dose sia per axitinib che per bosutinib