Axitinib y bosutinib en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica, acelerada o blástica

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de LMC con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) (por citogenética o FISH) o BCR-ABL+ (por reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) en CP (cohorte 1), AP (cohorte 2) o BP (cohorte 2)
• Los pacientes deben haber fallado (resistencia demostrada, intolerancia o interrupción del tratamiento por cualquier otro motivo) al menos 3 TKI aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) si están en CP (cohorte 1), o al menos 1 TKI aprobado por la FDA si están en AP (cohorte 2); la resistencia se definirá como el cumplimiento de los criterios de fallo o advertencia de la European Leukemia Net (ELN); no es necesaria una terapia previa para los pacientes en BP (cohorte 2); los pacientes en CP que han fallado < 3 TKI, pero que no son elegibles para recibir otros TKI aprobados por la FDA, también pueden inscribirse en la cohorte 1; al menos 10 pacientes con PC con la mutación T315I que afecta el dominio quinasa de Bcr-Abl se inscribirán en la cohorte 1, así como en la parte de la fase II de la cohorte 2
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) (a menos que se deba al síndrome de Gilbert, en cuyo caso debería ser =< 3,0 x LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Los pacientes deben firmar el documento de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) para este ensayo
• Acceso telefónico confiable para poder recibir llamadas de un sistema de respuesta de voz interactiva (IVR) (solo aplicable a pacientes que participan en la parte opcional de evaluación de la carga de síntomas)
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben practicar 2 métodos efectivos de control de la natalidad durante el curso del estudio; los pacientes varones que son parejas de WOCBP también deben practicar un método anticonceptivo eficaz: las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante >= 12 meses para que se las considere no fértiles; las mujeres y los hombres deben continuar con el control de la natalidad durante la duración del ensayo y >= 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; todos los WOCBP DEBEN tener una prueba de embarazo negativa antes de recibir por primera vez los medicamentos del estudio
• Los pacientes deben haber interrumpido el tratamiento con imatinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, omacetaxina u otro tratamiento antileucémico (excepto hidroxiurea) >= 48 horas antes del inicio del tratamiento del estudio y haberse recuperado de cualquier toxicidad debida a estos tratamientos hasta un grado =< 1; se puede recibir hidroxiurea hasta el momento de la inscripción y durante las primeras 6 semanas del tratamiento del estudio si es necesario

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con axitinib; se permite el tratamiento previo con bosutinib, excepto en las siguientes circunstancias: el sujeto recibe actualmente bosutinib; bosutinib es el TKI más reciente del sujeto para CML; el sujeto tiene antecedentes de intolerancia a bosutinib
• Condiciones gastrointestinales activas que se espera que perjudiquen la absorción de medicamentos administrados por vía oral
• Los pacientes que actualmente tienen o tienen antecedentes de lo siguiente dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio no son elegibles: angina inestable (AI), infarto de miocardio (MI), ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda (TVP), tromboembolismo arterial periférico o pulmonar (PE); arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes); Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association
• Pacientes con trastornos psiquiátricos activos no controlados que incluyen: psicosis, depresión mayor y trastornos bipolares
• Pacientes con hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica sostenida > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg)
• Quedan excluidas las mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Incapacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito
• Pacientes que reciben anticoagulantes que no se pueden suspender
• Pacientes con infección activa no controlada
• Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a bosutinib o axitinib
• Los pacientes que toman inhibidores de la bomba de protones, sustratos, inhibidores o inductores potentes de CYP3A o de la glicoproteína P requieren un período de lavado mínimo de 7 días, a menos que la interrupción o la sustitución no sea lo mejor para el paciente según lo determine el investigador; en los casos en que se considere necesario el uso de estos agentes para un manejo óptimo, la inclusión de dichos pacientes debe discutirse con el investigador principal (IP) y documentarse la justificación; estos pacientes, si se inscriben en el estudio, pueden requerir modificaciones de dosis tanto para axitinib como para bosutinib