Акситиниб и бозутиниб в лечении пациентов с хронической, ускоренной или бластной фазой хронического миелоидного лейкоза

Критерии включения:

• Диагностика положительной филадельфийской хромосомы (Ph+) (с помощью цитогенетики или FISH) или BCR-ABL+ (с помощью полимеразной цепной реакции [ПЦР]) ХМЛ при ХП (когорта 1), ОП (когорта 2) или БП (когорта 2)
• Пациенты должны были не получить (продемонстрировать резистентность, непереносимость или прекращение лечения по любой другой причине) не менее 3 одобренных FDA ИТК при ХП (группа 1) или не менее 1 одобренного FDA ИТК при ОП. (когорта 2); резистентность будет определяться как соответствие критериям отказа или предупреждения Европейской сети по лейкемии (ELN); для пациентов с ВР не требуется предшествующая терапия (группа 2); пациенты с ХП, у которых не было < 3 ИТК, но которые не имеют права на получение других ИТК, одобренных FDA, также могут быть включены в когорту 1; не менее 10 пациентов с ХП с мутацией T315I, затрагивающей киназный домен Bcr-Abl, будут включены в когорту 1, а также в часть фазы II когорты 2.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера, в этом случае он должен быть = < 3,0 x ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Пациенты должны подписать одобренный Институциональным наблюдательным советом (IRB) документ об информированном согласии на участие в этом испытании.
• Надежный телефонный доступ, чтобы иметь возможность принимать звонки от системы интерактивного голосового ответа (IVR) (применимо только к пациентам, участвующим в дополнительной части оценки бремени симптомов)
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны практиковать 2 эффективных метода контроля над рождаемостью в ходе исследования; пациенты-мужчины, являющиеся партнерами WOCBP, также должны применять эффективный метод контрацепции: женщины в постменопаузе должны быть без аменореи в течение >= 12 месяцев, чтобы считаться недетородными; женщины и мужчины должны продолжать использовать противозачаточные средства в течение всего периода исследования и >= 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; все WOCBP ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста на беременность до первого приема исследуемого препарата (ов)
• Пациенты должны прекратить терапию иматинибом, дазатинибом, нилотинибом, понатинибом, омацетаксином или другой противолейкемической терапией (за исключением гидроксимочевины) >= 48 часов до начала исследуемой терапии и восстановиться от любой токсичности, связанной с этими видами терапии, до степени =< 1; гидроксимочевина может быть получена до момента включения в исследование и в течение первых 6 недель исследуемого лечения, если это необходимо

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия акситинибом; предшествующая терапия бозутинибом разрешена, за исключением следующих обстоятельств: субъект в настоящее время принимает бозутиниб; бозутиниб является самым последним ИТК субъекта для CML; у субъекта в анамнезе непереносимость бозутиниба
• Активные желудочно-кишечные заболевания, которые, как ожидается, ухудшат всасывание перорально принимаемых лекарств.
• Пациенты, которые в настоящее время имеют или имели в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование следующее: нестабильная стенокардия (НС), инфаркт миокарда (ИМ), транзиторная ишемическая атака (ТИА), инсульт, тромбоз глубоких вен (ТГВ), острый периферическая или легочная артериальная тромбоэмболия (ТЭЛА); клинически значимые желудочковые аритмии (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsades de pointes); Сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
• Пациенты с активными, неконтролируемыми психическими расстройствами, включая: психоз, большую депрессию и биполярное расстройство.
• Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (определяемой как устойчивое систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
• Беременные или кормящие женщины исключены
• Неспособность понять письменный документ информированного согласия
• Пациенты, получающие антикоагулянты, от которых невозможно отказаться
• Пациенты с активной неконтролируемой инфекцией
• Пациенты с повышенной чувствительностью к бозутинибу или акситинибу в анамнезе
• Пациенты, принимающие ингибиторы протонной помпы, сильнодействующие субстраты, ингибиторы или индукторы CYP3A или Р-гликопротеина, требуется минимум 7-дневный период вымывания, кроме случаев, когда прекращение или замена не отвечает интересам пациента, как это определено исследователем; в тех случаях, когда использование этих агентов необходимо для оптимального ведения, включение таких пациентов следует обсудить с главным исследователем (PI) и задокументировать обоснование; этим пациентам, включенным в исследование, может потребоваться изменение дозы как акситиниба, так и бозутиниба.