Axitinib und Bosutinib bei der Behandlung von Patienten mit chronischer, akzelerierter oder blastischer chronischer myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Diagnose von Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) (durch Zytogenetik oder FISH) oder BCR-ABL+ (durch Polymerase-Kettenreaktion [PCR]) CML bei CP (Kohorte 1), AP (Kohorte 2) oder BP (Kohorte 2)
• Die Patienten sollten bei mindestens 3 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen TKIs in CP (Kohorte 1) oder mindestens 1 von der FDA zugelassenen TKI in AP fehlgeschlagen sein (nachgewiesene Resistenz, Intoleranz oder Behandlungsabbruch aus einem anderen Grund). (Kohorte 2); Resistenz wird als Erfüllung der Kriterien für Versagen oder Warnung des European Leukemia Net (ELN) definiert; für Patienten mit BP (Kohorte 2) ist keine vorherige Therapie erforderlich; Patienten in CP, bei denen < 3 TKIs fehlgeschlagen sind, die jedoch nicht für die Behandlung mit anderen von der FDA zugelassenen TKIs in Frage kommen, können ebenfalls in Kohorte 1 aufgenommen werden; Mindestens 10 CP-Patienten mit der T315I-Mutation, die die Kinasedomäne von Bcr-Abl betrifft, werden in Kohorte 1 sowie in den Phase-II-Teil von Kohorte 2 aufgenommen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer aufgrund Gilbert-Syndrom, in diesem Fall sollte es = < 3,0 x ULN sein)
• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN
• Die Patienten müssen die vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einverständniserklärung für diese Studie unterzeichnen
• Zuverlässiger Telefonzugang, um Anrufe von einem interaktiven Sprachantwortsystem (IVR) entgegennehmen zu können (gilt nur für Patienten, die am optionalen Teil zur Bewertung der Symptombelastung teilnehmen)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen im Verlauf der Studie 2 wirksame Methoden der Empfängnisverhütung praktizieren; männliche Patienten, die Partner von WOCBP sind, sollten ebenfalls eine wirksame Verhütungsmethode anwenden: postmenopausale Frauen müssen >= 12 Monate amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden; Frauen und Männer müssen die Empfängnisverhütung für die Dauer der Studie und >= 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortsetzen; alle WOCBP MÜSSEN einen negativen Schwangerschaftstest haben, bevor sie zum ersten Mal Studienmedikation(en) erhalten
• Die Patienten sollten die Therapie mit Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Ponatinib, Omacetaxin oder einer anderen Anti-Leukämie-Therapie (außer Hydroxyharnstoff) >= 48 Stunden vor Beginn der Studientherapie abgebrochen haben und sich von jeglicher Toxizität aufgrund dieser Therapien bis Grad =< 1 erholt haben; Hydroxyharnstoff kann bis zum Zeitpunkt der Einschreibung und bei Bedarf während der ersten 6 Wochen der Studienbehandlung verabreicht werden

Ausschlusskriterien:

• Vortherapie mit Axitinib; eine vorherige Therapie mit Bosutinib ist erlaubt, außer unter den folgenden Umständen: der Proband nimmt derzeit Bosutinib ein; Bosutinib ist der neueste TKI des Probanden für CML; das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Unverträglichkeit gegenüber Bosutinib
• Aktive Magen-Darm-Erkrankungen, von denen erwartet wird, dass sie die Resorption oral verabreichter Medikamente beeinträchtigen
• Patienten, die innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt derzeit oder in der Vorgeschichte Folgendes haben, sind nicht teilnahmeberechtigt: instabile Angina (UA), Myokardinfarkt (MI), transitorische ischämische Attacke (TIA), Schlaganfall, tiefe Venenthrombose (TVT), akut periphere oder pulmonale arterielle Thromboembolie (PE); klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes); Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
• Patienten mit aktiven, unkontrollierten psychiatrischen Störungen, einschließlich: Psychosen, Major Depression und bipolaren Störungen
• Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (definiert als anhaltender systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg)
• Schwangere oder stillende Frauen sind ausgeschlossen
• Unfähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen
• Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, die nicht abgesetzt werden können
• Patienten mit aktiver, unkontrollierter Infektion
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Bosutinib oder Axitinib
• Patienten, die Protonenpumpenhemmer, potente CYP3A- oder P-Glykoprotein-Substrate, -Inhibitoren oder -Induktoren erhalten, eine Auswaschphase von mindestens 7 Tagen erforderlich, es sei denn, ein Absetzen oder eine Substitution ist nach Feststellung des Prüfarztes nicht im besten Interesse des Patienten; in Fällen, in denen der Einsatz dieser Wirkstoffe für ein optimales Management als erforderlich erachtet wird, sollte die Aufnahme solcher Patienten mit dem Hauptprüfarzt (PI) besprochen und die Begründung dokumentiert werden; Diese Patienten können, wenn sie in die Studie aufgenommen werden, Dosisanpassungen sowohl für Axitinib als auch für Bosutinib benötigen