Axitinib och Bosutinib vid behandling av patienter med kronisk, accelererad eller blastisk fas kronisk myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Diagnos av Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) (genom cytogenetik eller FISH) eller BCR-ABL+ (genom polymeraskedjereaktion [PCR]) KML i CP (kohort 1), AP (kohort 2) eller BP (kohort 2)
• Patienter bör ha misslyckats (visat resistens, intolerans eller avbruten behandling av någon annan anledning av) minst 3 Food and Drug Administration (FDA)-godkända TKI om i CP (kohort 1), eller minst 1 FDA-godkänd TKI om i AP (kohort 2); Resistens kommer att definieras som att uppfylla kriterierna för misslyckande eller varning av European Leukemia Net (ELN); ingen tidigare terapi är nödvändig för patienter i BP (kohort 2); patienter i CP som har misslyckats med < 3 TKI, men som inte är berättigade att ta emot andra FDA-godkända TKI, kan också registreras i kohort 1; minst 10 CP-patienter med T315I-mutationen som påverkar kinasdomänen av Bcr-Abl kommer att inkluderas i kohort 1, såväl som i fas II-delen av kohort 2
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (såvida det inte beror på Gilberts syndrom, i vilket fall det bör vara =< 3,0 x ULN)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Patienter måste underteckna den institutionella granskningsnämnden (IRB) godkända informerat samtycke för denna prövning
• Tillförlitlig telefonåtkomst för att kunna ta emot samtal från ett interaktivt röstsvarssystem (IVR) (endast tillämpligt för patienter som deltar i den valfria symtombelastningsbedömningsdelen)
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste utöva två effektiva metoder för preventivmedel under studiens gång; Manliga patienter som är partner till WOCBP bör också använda en effektiv preventivmetod: postmenopausala kvinnor måste vara amenorroiska i >= 12 månader för att anses vara icke-fertila; kvinnor och män måste fortsätta med preventivmedel under hela prövningen och >= 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet; alla WOCBP MÅSTE ha ett negativt graviditetstest innan de första får studiemedicin(er)
• Patienter bör ha avbrutit behandlingen med imatinib, dasatinib, nilotinib, ponatinib, omacetaxin eller annan anti-leukemibehandling (förutom hydroxiurea) >= 48 timmar före start av studieterapin och återhämtat sig från all toxicitet på grund av dessa behandlingar till grad =< 1; hydroxiurea kan tas fram till tidpunkten för inskrivningen och under de första 6 veckorna av studiebehandlingen vid behov

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med axitinib; tidigare behandling med bosutinib är tillåten, förutom under följande omständigheter: patienten är för närvarande på bosutinib; bosutinib är ämnets senaste TKI för KML; patienten har en historia av intolerans mot bosutinib
• Aktiva gastrointestinala tillstånd som förväntas försämra absorptionen av oralt administrerade läkemedel
• Patienter som för närvarande har eller har en historia av följande inom 6 månader före studiestart är inte kvalificerade: instabil angina (UA), hjärtinfarkt (MI), transient ischemisk attack (TIA), stroke, djup ventrombos (DVT), akut perifer eller pulmonell arteriell tromboembolism (PE); kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikulär fibrillering eller torsades de pointes); New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt
• Patienter med aktiva, okontrollerade psykiatriska störningar inklusive: psykos, egentlig depression och bipolära sjukdomar
• Patienter med okontrollerad hypertoni (definierad som ihållande systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg)
• Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna
• Oförmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke
• Patienter som får antikoagulantia som inte kan avbrytas
• Patienter med aktiv, okontrollerad infektion
• Patienter med en historia av överkänslighet mot bosutinib eller axitinib
• Patienter på protonpumpshämmare, potenta CYP3A- eller P-glykoproteinsubstrat, inhibitorer eller inducerare krävs en minsta 7-dagars period av tvättning såvida inte avbrytande eller utbyte inte ligger i patientens bästa enligt utredarens bedömning; i fall där användning av dessa medel anses krävas för optimal behandling, bör inkludering av sådana patienter diskuteras med huvudutredaren (PI) och motiveringen dokumenteras; Dessa patienter, om de inkluderas i studien, kan behöva dosjusteringar för både axitinib och bosutinib