Axitinib e Bosutinib no tratamento de pacientes com leucemia mielóide crônica crônica, acelerada ou blástica

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de cromossomo Filadélfia positivo (Ph+) (por citogenética ou FISH) ou BCR-ABL+ (por reação em cadeia da polimerase [PCR]) LMC em CP (coorte 1), AP (coorte 2) ou BP (coorte 2)
• Os pacientes devem ter falhado (resistência demonstrada, intolerância ou descontinuação do tratamento por qualquer outro motivo) a pelo menos 3 TKIs aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) se em PC (coorte 1) ou pelo menos 1 TKI aprovado pela FDA se em AP (coorte 2); a resistência será definida como o cumprimento dos critérios de falha ou aviso da European Leukemia Net (ELN); nenhuma terapia prévia é necessária para pacientes em BP (coorte 2); pacientes em PC que falharam < 3 TKIs, mas não são elegíveis para receber outros TKIs aprovados pela FDA, também podem ser inscritos na coorte 1; pelo menos 10 pacientes com PC com a mutação T315I afetando o domínio quinase de Bcr-Abl serão inscritos na coorte 1, bem como na fase II da coorte 2
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (a menos que devido à síndrome de Gilbert, caso em que deveria ser =< 3,0 x LSN)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Os pacientes devem assinar o documento de consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) para este estudo
• Acesso telefônico confiável para poder receber chamadas de um sistema de resposta de voz interativa (IVR) (aplicável apenas a pacientes que participam da parte opcional de avaliação da carga de sintomas)
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem praticar 2 métodos eficazes de controle de natalidade durante o estudo; pacientes do sexo masculino que são parceiros de WOCBP também devem praticar um método eficaz de contracepção: mulheres na pós-menopausa devem estar amenorréicas por >= 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar; mulheres e homens devem continuar o controle de natalidade durante o estudo e >= 3 meses após a última dose do medicamento do estudo; todos os WOCBP DEVEM ter um teste de gravidez negativo antes de receber o(s) medicamento(s) do estudo pela primeira vez
• Os pacientes devem ter descontinuado a terapia com imatinibe, dasatinibe, nilotinibe, ponatinibe, omacetaxina ou outra terapia antileucêmica (exceto hidroxiureia) >= 48 horas antes do início da terapia em estudo e recuperados de qualquer toxicidade devido a essas terapias para grau =< 1; hidroxiureia pode ser recebida até o momento da inscrição e nas primeiras 6 semanas de tratamento do estudo, se necessário

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com axitinibe; a terapia prévia com bosutinib é permitida, exceto nas seguintes circunstâncias: o sujeito está atualmente tomando bosutinib; bosutinib é o TKI mais recente do paciente para CML; o sujeito tem um histórico de intolerância ao bosutinibe
• Condições gastrointestinais ativas que podem prejudicar a absorção de medicamentos administrados por via oral
• Os pacientes que atualmente têm ou têm um histórico dos seguintes 6 meses anteriores à entrada no estudo não são elegíveis: angina instável (AI), infarto do miocárdio (IM), ataque isquêmico transitório (AIT), acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda (TVP), tromboembolismo arterial periférico ou pulmonar (EP); arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes); Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association
• Pacientes com transtornos psiquiátricos ativos e não controlados, incluindo: psicose, transtorno depressivo maior e transtorno bipolar
• Pacientes com hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica sustentada > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg)
• Excluem-se mulheres grávidas ou a amamentar
• Incapacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito
• Pacientes recebendo anticoagulantes que não podem ser descontinuados
• Pacientes com infecção ativa e descontrolada
• Pacientes com histórico de hipersensibilidade ao bosutinibe ou axitinibe
• Pacientes em uso de inibidores da bomba de prótons, substratos potentes de CYP3A ou P-glicoproteína, inibidores ou indutores, um período mínimo de 7 dias de washout é necessário, a menos que a descontinuação ou substituição não seja do melhor interesse do paciente, conforme determinado pelo investigador; nos casos em que o uso desses agentes é considerado necessário para o gerenciamento ideal, a inclusão desses pacientes deve ser discutida com o investigador principal (PI) e a justificativa documentada; esses pacientes, se inscritos no estudo, podem exigir modificações de dose para axitinibe e bosutinibe