Víceramenná studie k testování účinnosti imunoterapeutických látek u mnohočetných podtypů sarkomu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk: >/= 18 let
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený sarkom, který spadá do jedné z následujících kategorií Pacienti s nádory nízkého stupně jsou způsobilí, pokud existují jasné známky metastáz nebo progrese (definované jako alespoň 10% zvýšení kumulativního součtu nejdelších průměrů v rámci 3 měsíční období): 1. Adipocytární tumory (dobře diferencovaný/dediferencovaný liposarkom, myxoidní liposarkom, pleomorfní liposarkom) 2. Cévní tumory (leiomyosarkom, angiosarkom) 3. Nediferencovaný pleomorfní sarkom sarkom5. Synoviosarkom sarkom 6. Synoviosarkom sarkom 4. Jiné histologie sarkomu
3. Musí dostat a progredovat, jsou refrakterní nebo netolerují standardní terapii vhodnou pro konkrétní podtyp sarkomu, pokud pro daný podtyp existuje standardní terapie (tj. Progredující dobře diferencovaný liposarkom, sarkom z jasných buněk atd. nevyžadují předchozí terapii).
4. Subjekty musí mít alespoň 1 lézi, která je měřitelná pomocí irRECIST a. Dříve ozářená léze může být považována za cílovou lézi, pokud je léze dobře definovaná, měřitelná pomocí irRECIST a jasně progredovala. b. Subjekty podstupující čerstvé biopsie nádoru musí mít další necílové léze, které lze biopsií provést s přijatelným rizikem podle posouzení zkoušejícího, nebo pokud není žádná jiná léze vhodná pro biopsii, pak cílová léze irRECIST použitá pro biopsii musí být >/= 2 cm nejdelší průměr.
5. Subjekty musí souhlasit s poskytnutím archivovaných vzorků nádorů pro korelativní studie biomarkerů. Před zahájením studijní terapie musí být identifikována nádorová tkáň a potvrzena dostupnost. V prostředí, kde je archivní materiál nedostupný nebo nevhodný pro použití, nebo kde bylo provedeno několik intervenčních terapií, musí subjekty souhlasit a podstoupit čerstvou biopsii nádoru. Nádorová léze plánovaná pro biopsii nesmí být cílovou lézí IRRECIST, pokud neexistují žádné jiné léze vhodné pro biopsii a léze použitá k biopsii má nejdelší průměr >/= 2 cm.
6. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
7. Adekvátní funkce orgánů podle (počtu lymfocytů): a. Hematologické (bez růstového faktoru nebo transfuzní podpory): i. Absolutní počet neutrofilů >/= 1,5 x 10^9/l (1500/mm^3) ii. Počet krevních destiček >/= 90 x 10^9/l (100 000/mm^3) iii. Hemoglobin >/= 8,0 g/dl během prvních 2 týdnů před první dávkou hodnoceného přípravku b. Renální: i. Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) nebo CrCl z 24hodinové moči > 50 ml/min Cockcroft-Gaultův vzorec (za použití skutečné tělesné hmotnosti) se použije k výpočtu CrCl, s výjimkou pacientů s osteosarkomem, kterým bude umožněno účastnit se s odhadovanou clearance kreatininu. (CrCl) > 40 ml/min, podle výpočtu Cockcroft-Gaultovy rovnice. C. Jaterní: i. Celkový bilirubin </= 1,5 × ULN; pro subjekty s dokumentovanou/suspektní Gilbertovou chorobou, bilirubin </= 3 × ULN ii. AST a ALT </= 2,5 x ULN; pro subjekty jaterní metastázy, ALT a AST </= 5 × ULN
8. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od okamžiku screeningu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 180 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
9. Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců.
10. Schopnost porozumět účelům a rizikům studie a podepsal písemný souhlas schválený IRB/etickou komisí zkoušejícího

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba protilátkou anti-PD1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4
2. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev, celiakie, Wegenerova syndromu) během posledních 2 let. Nejsou vyloučeni jedinci s dětskou atopií nebo astmatem, vitiligem, alopecií, Hashimotovým syndromem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let).
3. Neléčené metastatické onemocnění centrálního nervového systému, leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy. Subjekty dříve léčené metastázami centrálního nervového systému, které jsou rentgenově a neurologicky stabilní po dobu alespoň 6 týdnů a nepotřebují kortikosteroidy (v jakékoli dávce) pro symptomatickou léčbu po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou MEDI4736 a tremelimumabu, se mohou zapsat.
4. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
5. Příjem jakékoli konvenční nebo výzkumné protinádorové léčby jinak nespecifikované výše během 28 dnů nebo 5 poločasů léčiva před první dávkou durvalumabu a tremelimumabu.
6. Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie nebo biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulinu pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné. Kromě toho je po předchozí konzultaci a po dohodě s PI přijatelná lokální léčba (např. lokální chirurgií nebo radioterapií) izolovaných lézí s paliativním záměrem i po prvním cyklu.
7. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyléčené na NCI CTCAE v4.03 stupeň 0 nebo 1 s výjimkou alopecie a laboratorních hodnot uvedených podle kritérií pro zařazení. Po konzultaci s vedoucím studie mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by mohla být exacerbována některým ze zkoumaných produktů (např. ztráta sluchu).
8. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou MEDI4736 nebo tremelimumabu. Výjimky z tohoto kritéria jsou: a. Intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce), b. systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu, c. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT]).
9. Anamnéza primární imunodeficience, transplantace solidních orgánů nebo předchozí klinická diagnóza tuberkulózy
10. Skutečně pozitivní výsledky testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu B nebo C.
11. Příjem živé, oslabené vakcíny během 28 dnů před první dávkou hodnocených produktů (POZNÁMKA: Subjekty, pokud jsou zařazeny, by neměly dostávat živou vakcínu během studie a 180 dní po poslední dávce hodnocených produktů).
12. Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 4 týdnů nebo torakotomie pro plicní metastázy během 2 týdnů před první dávkou léčby nebo pokud se stále zotavuje z předchozí operace. Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
13. Jiná invazivní malignita do 2 let s výjimkou neinvazivních malignit, jako je cervikální karcinom in situ, nemelanomatózní karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ prsu, který byl/byly chirurgicky vyléčen.
14. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie podstatně zvýšit riziko vzniku AE z MEDI4736 nebo tremelimumabu nebo ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
15. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího nebo zadavatele narušovala hodnocení hodnoceného přípravku nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie.
16. Pacienti s pneumonitidou nebo intersticiální plicní chorobou v anamnéze.