Mehrarmige Studie zum Testen der Wirksamkeit von Immuntherapeutika bei mehreren Sarkom-Subtypen

Einschlusskriterien:

1. Alter: >/= 18 Jahre
2. Histologisch oder zytologisch bestätigte Sarkome, die in eine der folgenden Kategorien fallen Patienten mit niedriggradigen Tumoren sind geeignet, wenn eindeutige Hinweise auf eine Metastasierung oder Progression vorliegen (definiert als mindestens 10 % Zunahme der kumulativen Summe der längsten Durchmesser innerhalb eines 3 Monat): 1. Adipozytische Tumoren (gut differenziertes/dedifferenziertes Liposarkom, myxoides Liposarkom, pleomorphes Liposarkom) 2. Gefäßtumoren (Leiomyosarkom, Angiosarkom) 3. Undifferenziertes pleomorphes Sarkom 4. Synovialsarkom 5. Osteosarkom 6. Andere Sarkomhistologien
3. Muss eine für den spezifischen Sarkom-Subtyp geeignete Standardtherapie erhalten haben und fortgeschritten sein, refraktär oder intolerant sein, wenn es eine Standardtherapie für den Subtyp gibt (d.h. Fortschreitendes, gut differenziertes Liposarkom, klarzelliges Sarkom usw. erfordert keine vorherige Therapie).
4. Die Probanden müssen mindestens 1 Läsion haben, die mit irRECIST a messbar ist. Eine zuvor bestrahlte Läsion kann als Zielläsion angesehen werden, wenn die Läsion gut definiert, per irRECIST messbar und deutlich fortgeschritten ist. B. Probanden, die sich frischen Tumorbiopsien unterziehen, müssen zusätzliche Nicht-Zielläsionen aufweisen, die nach Einschätzung des Prüfarztes mit akzeptablem Risiko biopsiert werden können, oder wenn keine andere für eine Biopsie geeignete Läsion vorhanden ist, muss eine für die Biopsie verwendete irRECIST-Zielläsion >/= 2 cm lang sein Durchmesser.
5. Die Probanden müssen zustimmen, archivierte Tumorproben für korrelative Biomarkerstudien bereitzustellen. Vor Beginn der Studientherapie muss Tumorgewebe identifiziert und die Verfügbarkeit bestätigt werden. In Situationen, in denen Archivmaterial nicht verfügbar oder für die Verwendung ungeeignet ist oder mehrere intervenierende Therapien stattgefunden haben, müssen die Probanden einwilligen und sich einer frischen Tumorbiopsie unterziehen. Eine für die Biopsie geplante Tumorläsion darf keine irRECIST-Zielläsion sein, es sei denn, es gibt keine anderen für die Biopsie geeigneten Läsionen und die für die Biopsie verwendete Läsion hat einen längsten Durchmesser von >/= 2 cm.
6. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
7. Angemessene Organfunktion bestimmt durch (Lymphozytenzahl): a. Hämatologisch (ohne Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung): i. Absolute Neutrophilenzahl >/= 1,5 x 10^9/L (1.500/mm^3) ii. Thrombozytenzahl >/= 90 × 10^9/L (100.000/mm^3) iii. Hämoglobin >/= 8,0 g/dl innerhalb der ersten 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats b. Nieren: i. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) oder 24-Stunden-Urin-CrCl > 50 ml/min Die Cockcroft-Gault-Formel (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) wird zur Berechnung der CrCl verwendet, mit Ausnahme von Patienten mit Osteosarkom, die mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance teilnehmen dürfen (CrCl) von > 40 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung. C. Leber: i. Gesamtbilirubin </= 1,5 × ULN; für Probanden mit dokumentierter/vermuteter Gilbert-Krankheit, Bilirubin </= 3 × ULN ii. AST und ALT </= 2,5 × ULN; für Patienten mit Lebermetastasen, ALT und AST </= 5 × ULN
8. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden.
9. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
10. Fähigkeit, die Zwecke und Risiken der Studie zu verstehen, und hat eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet, die vom IRB/Ethikausschuss des Prüfers genehmigt wurde

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit Anti-PD1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper
2. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, Zöliakie, Wegener-Syndrom) innerhalb der letzten 2 Jahre. Patienten mit kindlicher Atopie oder Asthma, Vitiligo, Alopezie, Hashimoto-Syndrom, Morbus Basedow oder Psoriasis, die (innerhalb der letzten 2 Jahre) keiner systemischen Behandlung bedürfen, sind nicht ausgeschlossen.
3. Unbehandelte metastatische Erkrankung des zentralen Nervensystems, leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression. Probanden, die zuvor mit Metastasen des Zentralnervensystems behandelt wurden, die radiologisch und neurologisch für mindestens 6 Wochen stabil sind und mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis von MEDI4736 und Tremelimumab keine Kortikosteroide (in jeglicher Dosis) zur symptomatischen Behandlung benötigen, dürfen sich anmelden.
4. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder um den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie.
5. Erhalt einer konventionellen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapie, die oben nicht anders angegeben ist, innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs vor der ersten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab.
6. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie oder biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Darüber hinaus ist die lokale Behandlung (z. B. durch lokale Operation oder Strahlentherapie) isolierter Läsionen mit palliativer Absicht über den ersten Zyklus hinaus nach vorheriger Absprache und in Absprache mit dem PI akzeptabel.
7. Ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht behoben auf NCI CTCAE v4.03 Grad 0 oder 1, mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, die gemäß den Einschlusskriterien aufgeführt sind. Probanden mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch eines der Prüfpräparate verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust).
8. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von MEDI4736 oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: a. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion), b. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent nicht überschreiten, c. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation).
9. Vorgeschichte von primärer Immunschwäche, solider Organtransplantation oder früherer klinischer Diagnose von Tuberkulose
10. Richtig positive Testergebnisse für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B oder C.
11. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Prüfprodukte (HINWEIS: Probanden, falls sie eingeschrieben sind, sollten während der Studie und 180 Tage nach der letzten Dosis der Prüfprodukte keinen Lebendimpfstoff erhalten).
12. Größere Operation (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 4 Wochen oder Thorakotomie bei Lungenmetastasen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis oder wenn sich die Patientin noch von einer früheren Operation erholt. Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
13. Andere invasive Malignome innerhalb von 2 Jahren, außer nichtinvasive Malignome wie Zervixkarzinom in situ, nicht-melanomatöses Karzinom der Haut oder duktales Karzinom in situ der Brust, das/die chirurgisch geheilt wurde/n.
14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden , das Risiko des Auftretens von UE durch MEDI4736 oder Tremelimumab erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
15. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors die Bewertung des Prüfpräparats oder die Interpretation der Sicherheit des Probanden oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
16. Patienten mit Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte.