Studio a più bracci per testare l'efficacia degli agenti immunoterapici in più sottotipi di sarcoma

Criterio di inclusione:

1. Età: >/= 18 anni
2. Sarcomi confermati istologicamente o citologicamente che rientrano in una delle seguenti categorie I pazienti con tumori di basso grado sono idonei se vi è evidenza certa di metastasi o progressione (definita come un aumento di almeno il 10% nella somma cumulativa dei diametri più lunghi entro un 3 mese): 1. Tumori adipocitici (Liposarcoma ben differenziato/dedifferenziato, liposarcoma mixoide, liposarcoma pleomorfo) 2. Tumori vascolari (leiomiosarcoma, angiosarcoma) 3. Sarcoma pleomorfo indifferenziato 4. Sarcoma sinoviale 5. Osteosarcoma 6. Altre istologie del sarcoma
3. Deve aver ricevuto ed essere progredito, essere refrattario o intollerante alla terapia standard appropriata per lo specifico sottotipo di sarcoma, se esiste una terapia standard per il sottotipo (es. Il liposarcoma ben differenziato in progressione, il sarcoma a cellule chiare ecc. non richiedono una terapia precedente).
4. I soggetti devono avere almeno 1 lesione misurabile mediante irRECIST a. Una lesione precedentemente irradiata può essere considerata una lesione target se la lesione è ben definita, misurabile mediante irRECIST ed è chiaramente progredita. B. I soggetti sottoposti a biopsie tumorali fresche devono avere ulteriori lesioni non bersaglio che possono essere sottoposte a biopsia a rischio accettabile come giudicato dallo sperimentatore o se nessun'altra lesione è adatta per la biopsia, allora una lesione bersaglio irRECIST utilizzata per la biopsia deve avere una lunghezza >/= 2 cm diametro.
5. I soggetti devono acconsentire a fornire campioni tumorali archiviati per studi sui biomarcatori correlati. Il tessuto tumorale deve essere identificato e la disponibilità confermata prima dell'inizio della terapia in studio. Nell'ambiente in cui il materiale d'archivio non è disponibile o inadatto all'uso, o ci sono state più terapie intervenute, i soggetti devono acconsentire e sottoporsi a nuova biopsia tumorale. Una lesione tumorale pianificata per la biopsia non deve essere una lesione target irRECIST a meno che non vi siano altre lesioni idonee alla biopsia e la lesione utilizzata per la biopsia abbia un diametro maggiore >/= 2 cm.
6. Performance status ECOG di 0 o 1
7. Adeguata funzione d'organo determinata da (conta dei linfociti): a. Ematologico (senza fattore di crescita o supporto trasfusionale): i. Conta assoluta dei neutrofili >/= 1,5 x 10^9/L (1.500/mm^3) ii. Conta piastrinica >/= 90 × 10^9/L (100.000/mm^3) iii. Emoglobina >/= 8,0 g/dL nelle prime 2 settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale b. Renale: I. La clearance della creatinina calcolata (CrCl) o la CrCl nelle urine delle 24 ore > 50 ml/min verrà utilizzata la formula di Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo) per calcolare la CrCl, ad eccezione dei pazienti con osteosarcoma che potranno partecipare con una clearance della creatinina stimata (CrCl) > 40 mL/min, come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault. C. epatico: i. Bilirubina totale </= 1,5 × ULN; per i soggetti con malattia di Gilbert documentata/sospetta, bilirubina </= 3 × ULN ii. AST e ALT </= 2,5 × ULN; per i soggetti con metastasi epatiche, ALT e AST </= 5 × ULN
8. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 180 giorni dopo la dose finale del prodotto sperimentale.
9. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
10. Capacità di comprendere gli scopi e i rischi dello studio e aver firmato un modulo di consenso scritto approvato dall'IRB/comitato etico dello sperimentatore

Criteri di esclusione:

1. Terapia precedente con anticorpi anti-PD1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4
2. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata (inclusa malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, sindrome di Wegener) negli ultimi 2 anni. Non sono esclusi i soggetti con atopia o asma infantile, vitiligine, alopecia, sindrome di Hashimoto, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).
3. Malattia metastatica del sistema nervoso centrale non trattata, malattia leptomeningea o compressione del midollo. I soggetti precedentemente trattati con metastasi del sistema nervoso centrale che sono radiograficamente e neurologicamente stabili per almeno 6 settimane e che non richiedono corticosteroidi (di qualsiasi dose) per la gestione sintomatica per almeno 14 giorni prima della prima dose di MEDI4736 e tremelimumab possono iscriversi.
4. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico.
5. Ricezione di qualsiasi terapia antitumorale convenzionale o sperimentale non altrimenti specificata sopra entro 28 giorni o 5 emivite dell'agente prima della prima dose di durvalumab e tremelimumab.
6. Qualsiasi chemioterapia concomitante, immunoterapia o terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (p. es., insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile. Inoltre, il trattamento locale (p. es., mediante chirurgia locale o radioterapia) di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile oltre il primo ciclo, previa consultazione e in accordo con il PI.
7. Tossicità irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come non risolte al grado 0 o 1 NCI CTCAE v4.03 ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio elencati secondo i criteri di inclusione. I soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata da uno qualsiasi dei prodotti sperimentali possono essere inclusi (ad esempio, perdita dell'udito) previa consultazione con il presidente dello studio.
8. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di MEDI4736 o tremelimumab. Fanno eccezione a tale criterio: a. Steroidi intranasali, per via inalatoria, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare), b. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente, c. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con tomografia computerizzata [TC]).
9. Storia di immunodeficienza primaria, trapianto di organi solidi o precedente diagnosi clinica di tubercolosi
10. Veri risultati positivi del test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o l'epatite B o C.
11. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose di prodotti sperimentali (NOTA: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e 180 giorni dopo l'ultima dose di prodotti sperimentali).
12. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 4 settimane o toracotomia per metastasi polmonari entro 2 settimane prima della prima dose di trattamento o se si sta ancora riprendendo da un precedente intervento chirurgico. La chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
13. Altri tumori maligni invasivi entro 2 anni ad eccezione dei tumori maligni non invasivi come carcinoma cervicale in situ, carcinoma non melanomatoso della pelle o carcinoma duttale in situ della mammella che è/è stato curato chirurgicamente.
14. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio , aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi da MEDI4736 o tremelimumab, o compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
15. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del soggetto o dei risultati dello studio.
16. Pazienti con una storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale.