Očkování Hespecta u HPV+ nádorů nebo maligních lézí

Bylo zjištěno, že lidský papilomavirus (HPV) je spojen s několika typy premaligních lézí a rakoviny. HPV16 je zdaleka nejběžnějším typem HPV detekovaným u těchto nádorů a premaligních lézí. HPV16 kóduje dva nádorově specifické onkoproteiny E6 a E7. U většiny lidí je virus odstraněn. U některých jedinců však infekce vede k nekontrolované perzistentní infekci HPV16, která v důsledku exprese virových onkoproteinů E6 a E7 může vést ke vzniku malignit. Navíc tyto onkoproteiny udržují maligní stav transformovaných buněk. Vir-specifický interferon-γ (IFNγ) produkující shluk pomocných T-buněk diferenciace 4 (CD4+) (Th1 buňky) a shluk diferenciace 8 (CD8+) cytotoxické T-lymfocyty (CTL) jsou schopny rozpoznat peptidy zpracované z vysoce imunogenní E6 a hrají klíčovou roli při eliminaci a/nebo kontrole viru. Studie u pacientů s nádory souvisejícími s HPV ukázaly, že spontánní reakce T-buněk specifické pro HPV jsou slabé a nedokážou dostatečně kontrolovat růst nádoru. Preexistující specifické reakce T-buněk proti E6 a E7 u pacientů s nádory souvisejícími s HPV jsou spojeny s lepšími výsledky po léčbě. Vzhledem k tomu, že nádorové buňky transformované HPV16 konstitutivně exprimují dva onkoproteiny E6 a E7 kódované HPV16, jsou tyto virové antigeny považovány za vynikající cíle pro imunoterapeutické vakcinační strategie zaměřené na posílení nádorově specifické odpovědi T-buněk. Předchozí vakcinační studie ukázaly, že použití naší první generace HPV16 syntetické dlouhé peptidové vakcíny (HPV16-SLP) bylo bezpečné a vysoce imunogenní u pacientů s HPV-indukovanými anogenitálními lézemi. Očkování pacientek s rakovinou děložního čípku (CxCa) také vedlo k indukci HPV16-specifických T-buněčných odpovědí, ale povaha a síla indukovaných T-buněčných odpovědí nebyla dostatečná pro regresi těchto nádorů. Konkrétně se dospělo k závěru, že polarizace reakce T buněk na Th1 (IFNy-odpověď) nebyla optimální a pro klinickou účinnost byla vyžadována mnohem silnější odpověď CD8+ T buněk. Tyto výsledky iniciovaly vývoj nových vakcinačních strategií proti HPV16, které jsou schopny polarizovat indukovanou Th1 odpověď a získat silnou cytotoxicitu CD8+ T-buněk. Jeden z těchto vývojů spočívá v konjugaci dvou HPV16 E6 SLP k Amplivant® syntetickému Toll-like receptoru (TLR) 2 ligandu. Tyto dva peptidy pokrývají nejvíce imunodominantní oblasti překrývající se sady HPV16-SLP a obsahují epitopy Th i CTL. Amplivant® konjugovaný s peptidem byl vybrán, protože je uznáván pro svou schopnost silně zesílit prezentaci antigenu dendritickými buňkami (DC), zvýšit aktivaci T-buněk a způsobit lepší indukci účinných protinádorových CTL odpovědí u myších nádorových modelů ve srovnání s směs volného TLR ligandu a peptidu. V preklinických studiích na myších vykazoval Amplivant®-konjugovaný SLP 10 až 100krát vyšší biologickou aktivitu ve srovnání s nekonjugovaným SLP, pokud jde o indukované imunitní reakce. Navíc kvantita a kvalita odpovědí lidských T-buněk, a zejména HPV16-specifická CD8+ T-buněčná odpověď, u pacientů s rakovinou by mohla být výrazně zvýšena ex vivo stimulací s Amplivant®-konjugovanými SLP.