Hespecta-Impfung bei HPV+-Tumoren oder bösartigen Läsionen

Es wurde festgestellt, dass das humane Papillomavirus (HPV) mit mehreren Arten von prämalignen Läsionen und Krebs assoziiert ist. HPV16 ist der bei weitem häufigste HPV-Typ, der in diesen Tumoren und prämalignen Läsionen nachgewiesen wird. HPV16 codiert die beiden tumorspezifischen Onkoproteine ​​E6 und E7. Bei den meisten Menschen ist das Virus beseitigt. Bei einigen Personen führt die Infektion jedoch zu einer unkontrollierten persistierenden HPV16-Infektion, die aufgrund der Expression der viralen Onkoproteine ​​E6 und E7 zur Bildung von Malignomen führen kann. Darüber hinaus erhalten diese Onkoproteine ​​den bösartigen Zustand der transformierten Zellen aufrecht. Die virusspezifischen Interferon-γ (IFNγ)-produzierenden Differenzierungscluster 4 (CD4+) Helfer-T-Zellen (Th1-Zellen) und Differenzierungscluster 8 (CD8+) zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) sind in der Lage, hochgradig prozessierte Peptide zu erkennen immunogenes E6 und spielen eine entscheidende Rolle bei der Eliminierung und/oder Kontrolle des Virus. Studien an Patienten mit HPV-assoziierten Tumoren zeigten, dass die spontanen HPV-spezifischen T-Zell-Antworten schwach sind und das Tumorwachstum nicht ausreichend kontrollieren können. Vorbestehende spezifische T-Zell-Antworten gegen E6 und E7 bei Patienten mit solchen HPV-bedingten Tumoren sind mit einem besseren Ergebnis nach der Behandlung verbunden. Da die HPV16-transformierten Tumorzellen die beiden HPV16-kodierten Onkoproteine ​​E6 und E7 konstitutiv exprimieren, gelten diese viralen Antigene als hervorragende Ziele für immuntherapeutische Vakzinierungsstrategien, die darauf abzielen, die tumorspezifische T-Zell-Antwort zu verstärken. Frühere Impfstudien haben gezeigt, dass die Verwendung unseres synthetischen HPV16-Langpeptid-Impfstoffs der ersten Generation (HPV16-SLP) bei Patienten mit HPV-induzierten anogenitalen Läsionen sicher und hochgradig immunogen war. Die Impfung von Patienten mit Gebärmutterhalskrebs (CxCa) führte ebenfalls zur Induktion von HPV16-spezifischen T-Zell-Antworten, aber die Art und Stärke der induzierten T-Zell-Antworten reichten für die Rückbildung dieser Tumore nicht aus. Insbesondere wurde der Schluss gezogen, dass die Polarisierung der T-Zell-Antwort auf Th1 (IFNγ-Antwort) nicht optimal war und eine viel stärkere CD8+-T-Zell-Antwort für die klinische Wirksamkeit erforderlich war. Diese Ergebnisse leiteten die Entwicklung neuer HPV16-Impfstrategien ein, die in der Lage sind, die induzierte Th1-Antwort zu polarisieren und eine starke CD8+-T-Zell-Zytotoxizität zu erzielen. Eine dieser Entwicklungen besteht darin, zwei der HPV16 E6 SLP an Amplivant®, einen synthetischen Toll-like-Rezeptor (TLR) 2-Liganden, zu konjugieren. Diese beiden Peptide decken die immundominantesten Regionen des überlappenden HPV16-SLP-Satzes ab und enthalten sowohl Th- als auch CTL-Epitope. Das peptidkonjugierte Amplivant® wurde ausgewählt, weil es für seine Fähigkeit bekannt ist, die Antigenpräsentation durch dendritische Zellen (DCs) stark zu verbessern, das T-Zell-Priming zu verbessern und eine überlegene Induktion wirksamer Anti-Tumor-CTL-Antworten in Maus-Tumormodellen zu bewirken, verglichen mit a Mischung aus freiem TLR-Ligand und Peptid. In präklinischen Studien an Mäusen zeigte Amplivant®-konjugiertes SLP eine 10- bis 100-mal höhere Bioaktivität im Vergleich zu unkonjugiertem SLP in Bezug auf induzierte Immunantworten. Darüber hinaus konnten die Quantität und Qualität menschlicher T-Zell-Antworten und insbesondere der HPV16-spezifischen CD8+ T-Zell-Antwort bei Krebspatienten durch eine ex-vivo-Stimulation mit Amplivant®-konjugierten SLPs deutlich gesteigert werden.