Vaccination Hespecta dans les tumeurs HPV+ ou les lésions malignes

Le papillomavirus humain (HPV) s'est avéré être associé à plusieurs types de lésions précancéreuses et de cancer. Le VPH16 est de loin le type de VPH le plus couramment détecté dans ces tumeurs et lésions précancéreuses. HPV16 code pour les deux oncoprotéines spécifiques de la tumeur E6 et E7. Chez la plupart des humains, le virus est éliminé. Cependant, chez certains individus, l'infection se traduit par une infection HPV16 persistante incontrôlée qui, en raison de l'expression des oncoprotéines virales E6 et E7, peut conduire à la formation de tumeurs malignes. De plus, ces oncoprotéines maintiennent l'état malin des cellules transformées. Le groupe de lymphocytes T auxiliaires de différenciation 4 (CD4+) (cellules Th1) et le groupe de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) de différenciation 8 (CD8+) producteurs d'interféron-γ (IFNγ) sont capables de reconnaître les peptides traités à partir des E6 immunogène et jouent un rôle critique dans l'élimination et/ou le contrôle du virus. Des études chez des patients atteints de tumeurs associées au VPH ont montré que les réponses spontanées des lymphocytes T spécifiques au VPH sont faibles et ne parviennent pas à contrôler suffisamment la croissance tumorale. Les réponses préexistantes des lymphocytes T spécifiques contre E6 et E7 chez les patients atteints de tumeurs liées au VPH sont associées à de meilleurs résultats après le traitement. Étant donné que les cellules tumorales transformées par HPV16 expriment de manière constitutive les deux oncoprotéines E6 et E7 codées par HPV16, ces antigènes viraux sont considérés comme d'excellentes cibles pour les stratégies vaccinales immunothérapeutiques visant à renforcer la réponse des lymphocytes T spécifiques de la tumeur. Des études de vaccination antérieures ont montré que l'utilisation de notre vaccin à peptides longs synthétiques HPV16 de première génération (HPV16-SLP) était sûr et hautement immunogène chez les patients présentant des lésions ano-génitales induites par le VPH. La vaccination des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus (CxCa) a également entraîné l'induction de réponses des lymphocytes T spécifiques au VPH16, mais la nature et la force des réponses des lymphocytes T induites n'étaient pas suffisantes pour la régression de ces tumeurs. Plus précisément, il a été conclu que la polarisation de la réponse des lymphocytes T à Th1 (réponse IFNγ) n'était pas optimale et qu'une réponse des lymphocytes T CD8 + beaucoup plus forte était nécessaire pour l'efficacité clinique. Ces résultats ont initié le développement de nouvelles stratégies de vaccination HPV16 capables de polariser la réponse Th1 induite et d'obtenir une forte cytotoxicité des lymphocytes T CD8+. L'un de ces développements consiste à conjuguer deux des SLP HPV16 E6 à Amplivant®, un ligand synthétique du récepteur de type Toll (TLR) 2. Ces deux peptides couvrent les régions les plus immunodominantes de l'ensemble HPV16-SLP qui se chevauchent et contiennent à la fois des épitopes Th et CTL. Le peptide conjugué Amplivant® a été sélectionné car il est reconnu pour sa capacité à améliorer fortement la présentation de l'antigène par les cellules dendritiques (CD), à améliorer l'amorçage des lymphocytes T et à provoquer une induction supérieure de réponses CTL anti-tumorales efficaces dans des modèles de tumeurs de souris, par rapport à un mélange de ligand et de peptide TLR libres. Dans des études précliniques murines, la SLP conjuguée à l'Amplivant® a montré une bioactivité 10 à 100 fois supérieure à celle de la SLP non conjuguée, en termes de réponses immunitaires induites. De plus, la quantité et la qualité des réponses des lymphocytes T humains, et en particulier la réponse des lymphocytes T CD8 + spécifiques au VPH16, chez les patients cancéreux pourraient être nettement améliorées par une stimulation ex vivo avec des SLP conjugués à Amplivant®.