Vacinação Hespecta em Tumores HPV+ ou Lesões Malignas

Descobriu-se que o papilomavírus humano (HPV) está associado a vários tipos de lesões pré-malignas e câncer. O HPV16 é o tipo de HPV mais comum detectado nesses tumores e lesões pré-malignas. O HPV16 codifica as duas oncoproteínas E6 e E7 específicas do tumor. Na maioria dos seres humanos, o vírus é eliminado. No entanto, em alguns indivíduos, a infecção resulta em uma infecção persistente descontrolada pelo HPV16 que, devido à expressão das oncoproteínas virais E6 e E7, pode levar à formação de malignidades. Além disso, essas oncoproteínas mantêm o estado maligno das células transformadas. O agrupamento de células T auxiliares de diferenciação 4 (CD4+) (células Th1) e o agrupamento de linfócitos T citotóxicos (CTL) citotóxicos (CTL) produtores de interferon γ (IFNγ) específico do vírus são capazes de reconhecer peptídeos processados ​​a partir do altamente imunogênico E6 e desempenham um papel crítico na eliminação e/ou controle do vírus. Estudos em pacientes com tumores associados ao HPV mostraram que as respostas espontâneas das células T específicas do HPV são fracas e falham em controlar suficientemente o crescimento do tumor. Respostas específicas de células T pré-existentes contra E6 e E7 em pacientes com tumores relacionados ao HPV estão associadas a um melhor resultado após o tratamento. Uma vez que as células tumorais transformadas por HPV16 expressam constitutivamente as duas oncoproteínas E6 e E7 codificadas por HPV16, esses antígenos virais são considerados alvos excelentes para estratégias de vacinas imunoterapêuticas com o objetivo de reforçar a resposta de células T específicas do tumor. Estudos de vacinação anteriores mostraram que o uso de nossa vacina de peptídeos longos sintéticos de HPV16 de primeira geração (HPV16-SLP) era segura e altamente imunogênica em pacientes com lesões anogenitais induzidas por HPV. A vacinação de pacientes com câncer cervical (CxCa) também resultou na indução de respostas de células T específicas de HPV16, mas a natureza e a força das respostas de células T induzidas não foram suficientes para a regressão desses tumores. Especificamente, concluiu-se que a polarização da resposta das células T a Th1 (resposta de IFNγ) não era ótima e uma resposta de células T CD8+ muito mais forte era necessária para a eficácia clínica. Esses resultados iniciaram o desenvolvimento de novas estratégias de vacinação contra o HPV16 que são capazes de polarizar a resposta Th1 induzida e obter forte citotoxicidade das células T CD8+. Um desses desenvolvimentos consiste na conjugação de dois dos SLP do HPV16 E6 ao Amplivant®, um ligante sintético do Toll-like receptor (TLR) 2. Esses dois peptídeos cobrem as regiões mais imunodominantes do conjunto sobreposto de HPV16-SLP e contêm epítopos Th e CTL. O Amplivant® conjugado com peptídeos foi selecionado porque é reconhecido por sua capacidade de aumentar fortemente a apresentação de antígenos por células dendríticas (DCs), aumentar o priming de células T e causar indução superior de respostas CTL antitumorais eficazes em modelos de tumor de camundongo, em comparação com um mistura de ligante de TLR livre e peptídeo. Em estudos pré-clínicos em murinos, o SLP conjugado com Amplivant® mostrou uma bioatividade 10 a 100 vezes maior em comparação com o SLP não conjugado, em termos de respostas imunes induzidas. Além disso, a quantidade e a qualidade das respostas das células T humanas e, especialmente, a resposta das células T CD8+ específicas do HPV16, em pacientes com câncer, podem ser marcadamente aumentadas pela estimulação ex vivo com SLPs conjugados com Amplivant®.