Hespecta-vaccinatie bij HPV+-tumoren of kwaadaardige laesies

Humaan papillomavirus (HPV) is in verband gebracht met verschillende soorten premaligne laesies en kanker. HPV16 is het meest voorkomende HPV-type dat in deze tumoren en premaligne laesies wordt gedetecteerd. HPV16 codeert voor de twee tumorspecifieke oncoproteïnen E6 en E7. Bij de meeste mensen wordt het virus geklaard. Bij sommige personen resulteert infectie echter in een ongecontroleerde persistente HPV16-infectie die door expressie van de virale oncoproteïnen E6 en E7 kan leiden tot de vorming van maligniteiten. Bovendien behouden deze oncoproteïnen de kwaadaardige toestand van de getransformeerde cellen. De virusspecifieke interferon-γ (IFNγ)-producerende cluster van differentiatie 4 (CD4+) helper-T-cellen (Th1-cellen) en cluster van differentiatie 8 (CD8+) cytotoxische T-lymfocyten (CTL) zijn in staat peptiden te herkennen die zijn verwerkt uit de zeer immunogeen E6 en spelen een cruciale rol bij de eliminatie en/of controle van het virus. Studies bij patiënten met HPV-geassocieerde tumoren toonden aan dat de spontane HPV-specifieke T-celresponsen zwak zijn en de uitgroei van de tumor niet voldoende beheersen. Reeds bestaande specifieke T-celresponsen tegen E6 en E7 bij patiënten met HPV-gerelateerde tumoren worden geassocieerd met een beter resultaat na behandeling. Aangezien de HPV16-getransformeerde tumorcellen constitutief de twee HPV16-gecodeerde E6- en E7-oncoproteïnen tot expressie brengen, worden deze virale antigenen beschouwd als uitstekende doelen voor immunotherapeutische vaccinstrategieën gericht op het versterken van de tumorspecifieke T-celrespons. Eerdere vaccinatiestudies toonden aan dat het gebruik van ons eerste generatie HPV16 synthetische lange peptidenvaccin (HPV16-SLP) veilig en zeer immunogeen was bij patiënten met HPV-geïnduceerde ano-genitale laesies. Vaccinatie van patiënten met baarmoederhalskanker (CxCa) resulteerde ook in de inductie van HPV16-specifieke T-celresponsen, maar de aard en sterkte van de geïnduceerde T-celresponsen was niet voldoende voor de regressie van deze tumoren. Concreet werd geconcludeerd dat de polarisatie van de T-celrespons op Th1 (IFNy-respons) niet optimaal was en dat een veel sterkere CD8+ T-celrespons nodig was voor klinische werkzaamheid. Deze resultaten leidden tot de ontwikkeling van nieuwe HPV16-vaccinatiestrategieën die in staat zijn de geïnduceerde Th1-respons te polariseren en sterke CD8+ T-celcytotoxiciteit te verkrijgen. Een van deze ontwikkelingen bestaat uit het conjugeren van twee van de HPV16 E6 SLP aan Amplivant®, een synthetische Toll-like receptor (TLR) 2-ligand. Deze twee peptiden bedekken de meest immunodominante gebieden van de overlappende HPV16-SLP-set en bevatten zowel Th- als CTL-epitopen. Peptide-geconjugeerd Amplivant® is geselecteerd omdat het wordt erkend vanwege zijn vermogen om de antigeenpresentatie door dendritische cellen (DC's) sterk te verbeteren, T-celpriming te verbeteren en superieure inductie van effectieve antitumor-CTL-responsen in tumormodellen bij muizen te veroorzaken, in vergelijking met een mengsel van vrij TLR-ligand en peptide. In preklinische muizenstudies vertoonde Amplivant®-geconjugeerde SLP 10 tot 100 keer hogere biologische activiteit in vergelijking met ongeconjugeerde SLP, in termen van geïnduceerde immuunresponsen. Bovendien kunnen de kwantiteit en kwaliteit van menselijke T-celresponsen, en met name de HPV16-specifieke CD8+ T-celrespons, bij kankerpatiënten aanzienlijk worden verbeterd door ex vivo stimulatie met Amplivant®-geconjugeerde SLP's.